effekten Av tradisjonell Kinesisk medisin Juanbi pille kombinert med metotreksat i aktiv revmatoid artritt: studieprotokoll for en randomisert kontrollert studie

Studiedesign

denne studien er en multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert klinisk studie med to parallelle armer (Fig. 1). Målet med studien er å vurdere om Juanbi pillen kombinert med MTX er effektiv for behandling av aktiv RA. Totalt vil 120 pasienter med aktiv RA bli rekruttert (60 pasienter per arm) fra sentre I Shanghai, Kina, Fra Longhua Hospital tilknyttet Shanghai university Of Traditional Chinese Medicine, Yueyang Integrated Medicine Hospital tilknyttet Shanghai University Of Traditional Chinese Medicine og Shanghai Guanghua Hospital Of Integrated Traditional Chinese And Western Medicine. Standardprotokoll Elementer: Anbefaling For Intervensjonsstudier (SPIRIT) 2013 sjekkliste er vist I Tilleggsfil 1.

Prosjekt oversikt. RA, revmatoid artritt; MTX, metotreksat

Studiedeltakere

Deltakere vil bli rekruttert fra tre sykehus (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital, Og Shanghai Guanghua Hospital Of Integrated Traditional Chinese And Western Medicine) av plakat og sykehus offisielle nettsted reklame. Den planlagte rekrutteringsperioden er 12 måneder. Informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakerne før randomisering.

Kriterier

Inklusjonskriterier

Deltakere som oppfyller følgende kriterier er kvalifisert:

• Voksne (alderen ≥ 18 y) med RA

• Tilfredsstille Kriteriene For RA For American College Of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (Eular) , 2010

• Utbruddet av symptomer innen 12 måneder før innmelding

• Aktiv sykdom ved inklusjonstidspunktet som indikert ved Score for 28-leddsykdomsaktivitet (DAS28) større enn 3,2 , og ingen tidligere eksponering for orale glukokortikoider ved en daglig dose større enn 10 mg eller for noen biologiske legemidler

• Betalt eller ubetalt arbeid, men målbart arbeid (e.g., omsorg for en familie og hjem)

Eksklusjonskriterier

eksklusjonskriteriene er som følger:

• RA kombinert med andre autoimmune sykdommer, slik som adjuvant artritt, lupus artritt eller osteoartritt

• RA kombinert med unormal lever-og nyrefunksjon

• Kvinner som er gravide, planlegger graviditet eller ammer

• Alvorlig kronisk eller akutt sykdom som forstyrrer oppmøte for behandling

• Alkohol eller rusmisbruk

• Kan ikke forstå eller signere et informert samtykkeskjema

Intervensjoner

alle pasienter vil bli randomisert Til Juanbi-gruppen eller placebogruppen. Pasienter i Juanbi-gruppen vil få Både Juanbi-pillen (4 g / pose, to poser per dag) og MTX (5 mg per uke) i 3 måneder, mens pasienter i den andre gruppen vil få en Juanbi-pille placebo (4 g/pose, to poser per dag) og samme DOSE MTX som Juanbi-gruppen. Juanbi-pillen og placebo skal oppløses i 200 mL varmt vann og tas oralt to ganger daglig i 3 måneder. Juanbi pillen vil bli produsert, pakket og merket Av Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. eller Anhui Huizhongzhou Kinesisk Urtemedisin Co., Ltd. Testresultatene av alle urter oppfyller standarden. Alle urter ble lagret på et spesialisert kjølig og tørt sted. Juanbi-pillen er laget som følger: (1) ekstraksjon: alle urter som er oppført, legges i en keramisk beholder og 1000 l destillert vann tilsettes for å macerate urter for 1 h. deretter kokes blandingen ved 100 °C for 1 h for første ekstraksjon, og gjentas to ganger for å oppnå tre ekstraksjoner totalt. Merk at den tredje ekstraksjonen bare skal inneholde 500 L destillert vann og har bare 30 min koketid; (2) konsentrasjon: de tre ekstraksjonene blandes og blandingen er konsentrert til 60 °C (660 mmHg). Blandingen sprøytes tørr for å produsere et ekstraktpulver, som knuses og screenes gjennom maskestørrelse 80. Pillene pakkes i mengder på 4 g per pose og lagres i et rent rom med ca. 20 °C og 50% fuktighet. Juanbi pillen placebo inneholder 10% Juanbi pille og 90% bitterant, laktose spiselig essens, pigment (f.eks. sitrongul, karamellpigment eller paraoransje) og stivelse, og har en lignende form, lukt, farge og smak til Den faktiske Juanbi pillen. Juanbi-pillen og placebo møtte alle kvalitetsinspeksjonsstandardene.

varigheten av tiltaket er 3 måneder, og oppfølging er 9 måneder. Studiebesøk vil finne sted ved baseline og ved 2, 4, 8, 12, 24, og 52 uker. Hver pasient vil bli bedt om å besøke innen 3 dager etter gitt tidspunkt.

Randomisering og tildeling

Randomisering vil bli utført av en troverdig farmasøytisk produsent (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), som vil gi Både Juanbi pillen og placebo. En tilfeldig tallliste vil bli generert Ved Hjelp Av Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) for å randomisere deltakerne enten Til Juanbi pill-gruppen eller placebogruppen i et 1:1-forhold. Når en deltaker rekrutteres, vil etterforskeren gi den farmasøytiske produsenten et nummer, og den farmasøytiske produsenten vil tilfeldig legge Ut Juanbi-pillen eller placebo til deltakeren i henhold til listen over tilfeldige tall. Nummeret som er oppgitt og tilhørende nummerliste vil bli registrert og vil bli holdt i et låst skap hos legemiddelfirmaet.

Blinding

legemiddelfirmaets ansatte vil ikke delta i forsøkene, og utprøver, leger, sykepleiere, utfallsmåling operative, statistikere og deltakerne vil bli blindet for gruppeinformasjonen til slutten av forsøket, når alle statistiske analyser er ferdige.

Utfallsmål

Primært utfallsmål

det primære utfallsmålet vil være som følger: (1) progresjonen AV ACR 50 etter 1, 2 og 3 måneders behandling sammenlignet med baseline; (2) endringen I DAS28 før og etter 1, 2 og 3 måneders behandling; og (3) forskjellen mellom de to gruppene i van Der Heijde endret Sharp score før og etter 12 måneders oppfølging.

ACR50 er en skala for å måle endring I RA-symptomer . ACR50 krever følgende: 50% eller større forbedring i antall ømme ledd, 50% eller større forbedring i antall hovne ledd, og minst 50% forbedring i tre av følgende fem målinger: (1) vurdering av pasientens leddgikt smerte ved hjelp av en visuell analog skala (VAS) på 0-100 mm, (2) global vurdering av pasientens sykdomsaktivitet ved hjelp AV EN VAS (0-10), (3) vurdering av pasientens fysiske funksjon og funksjonshemming ved HJELP AV HAQ-DI, (4) en akuttfase reaktant verdi som erytrocytt sedimenteringshastighet (ESR) eller (5) C-reaktivt protein (CRP) nivå. ACR20 og ACR70 (målt som ≥ 20% forbedring og ≥ 70% forbedring) kreves i antall ømme ledd, antall hovne ledd og i 3 av de andre 5 målingene .

SELV om acr50 og ACR70 sammenlignet MED ACR50 og ACR70, HAR ACR20 blitt akseptert som effektstandard i RA kliniske studier og har større diskriminerende evne til å skille pasienter på aktiv behandling fra placebokontroll, velger VI ACR50 som det primære endepunktet fordi ACR50 er et mer ønskelig mål for pasienter og gir nyttig informasjon i TILLEGG TIL ACR70 .

DAS28 er mye brukt som en indikator PÅ RA sykdomsaktivitet og respons på behandling, og kliniske studier har brukt DAS28 for å vurdere behandlingseffekt . Formelen FOR das 28 er:

de 28 leddene er 10 proksimale interfalangeale ledd og 10 proksimale interfalangeale ledd i hender og håndledd, albuer, knær og skuldre bilateralt. GH er pasientens generelle helse målt VED VAS (0-100 mm); “0” er best og ” 100 ” er det verste .

van Der Heijde modified Sharp score er den radiografiske vurderingen av erosjon og felles innsnevring i de 10 metakarpophalangeale leddene, 8 proksimale interphalangeale leddene, 10 metatarsophalangeale leddene og 2 interphalangeale leddene i de store tærne. I tillegg vurderes erosjon også i de to interphalangeale leddene i tommelen, første metakarpale bein, radius, ulnarben, trapes og trapesformet, navicular bein og høyre og venstre lunate bein bilateralt, mens felles innsnevring også vurderes i tredje, fjerde og femte carpometacarpal ledd, multiangulære-navicular ledd, capitate-navicular-lunate ledd og høyre og venstre radiokarpale ledd bilateralt. Maksimal erosjonsscore i hånden er 5, og i foten er den 10, i henhold til graden av erosjon. Dermed er maksimalt antall erosjoner i hånden 160, og i føttene er det 120. Graden av felles plass innsnevring er som følger:

• 1 = fokal eller tvilsom

• 2 = generelt, mindre enn 50% av det opprinnelige fellesrommet

• 3 = generelt, mer enn 50% av det opprinnelige fellesrommet eller subluxasjonen

• 4 = ingen felles plass igjen, luxation, eller ankylosis

derfor er maksimal score for felles plass innsnevring 120 i hånden og 48 i føttene. Van Der Heijde modifisert Skarp score er summen av erosjon og felles plass innsnevring score .

ACR50 OG DAS28 vil bli estimert ved baseline og etter 1, 2 og 3 måneders behandling, og ved 6-måneders og 12-måneders oppfølging. Van Der Heijde modified Sharp score vil kun bli målt ved baseline og etter 12 måneder.

Sekundære endepunkter

det sekundære endepunktet vil være å sammenligne endringsraten I ACR20 / 70, HAQ-DI, Pasientvurdering Av Artritt Smerte, Pasient Global Vurdering Av Artritt, Og AIS fra baseline til 2 uker, 1 måned, 2 måneder, 3 måneder, og ved 6-måneders og 12-måneders oppfølging. Endringsraten I ACR50 OG DAS28 fra t baseline til 2 uker, 1 måned, 2 måneder og 6-måneders og 12-måneders oppfølging er også sekundære utfallsmål, og endringen i score på 36-punkts Kortform Health Survey Questionnaire (Sf-36) fra baseline til 1 måned, 2 måneder, 6 måneder og 12 måneder beregnes også.

HAQ-DI er en subscale av ACR20/50 / 70. Det er et fullstendig pasientrapportert utfall, bro mellom biokjemiske og fysiske målinger, og mye brukt I RA kliniske studier for å vurdere sykdomsaktiviteten og pasientens funksjonshemning . HAQ-DI måler åtte dimensjoner av funksjonell aktivitet, inkludert dressing, rising, spising, turgåing, hygiene, rekkevidde, grep og vanlige aktiviteter. Hvert element er gradert med fire grader, og scoret fra 0 til 3. En score 0 betyr uten problemer, 1 betyr med noen problemer, 2 betyr med mye problemer, og 3 betyr ikke i stand til å gjøre aktiviteten. Poengsummen i HAQ-DI er summen av hvert element i gjennomsnitt som en samlet HAQ-DI score på 0-3. Bare når minst seks av de åtte dimensjonene er besvart, er skalaen gyldig. VANLIGVIS representerer en HAQ-DI score 0-1 mild til moderat vanskelighetsgrad, 1-2 representerer moderat til alvorlig funksjonshemming, og 2-3 representerer alvorlig til ekstrem funksjonshemming . Pasientvurdering Av Artritt Smerte og Pasient Global Vurdering av Artritt er to underskalaer AV ACR20/50 / 70 og måles med EN VAS på henholdsvis 0-100 mm og 0-10 cm .

PASIENTER med RA har ofte søvnforstyrrelser, og jo mer alvorlig sykdommen er, jo mer alvorlige søvnproblemer . AIS, et selvvurderingspsykometrisk instrument som ble designet for å kvantifisere søvnproblemer, består av åtte elementer, inkludert søvninduksjon, vekking i løpet av natten, endelig oppvåkning, total søvnvarighet, søvnkvalitet om natten, velvære om natten, funksjonskapasitet i løpet av dagen og søvnighet i løpet av dagen. Hvert element er scoret fra 0 til 3, jo høyere score representerer dårlig søvnkvalitet. Maksimal skala er 24 .

SF-36 består av 36 elementer og måler åtte dimensjoner, som er fysisk funksjon, kroppslig smerte, generelle helseoppfattelser, fysisk rollefunksjon, emosjonell rollefunksjon, sosial rollefunksjon og psykisk helse . SF-36 er en pasientrapportert undersøkelse av pasientens helse og er mye brukt i vurderingen av livskvaliteten til PASIENTER med RA . I tillegg registreres samtidig medisinering som et sekundært utfall.

sikkerhetsvurderinger

Juanbi pillen har blitt brukt i hundrevis av år I Kina, og urter I Juanbi pillen er trygge i henhold til anbefalt mengde I Pharmacopoeia I Folkerepublikken Kina (2015 versjon). Vårt foreløpige eksperiment fra desember 2015 Til Mai 2016 i bruk Av Juanbi-pillen kombinert med MTX versus MTX alene viste ingen bivirkninger i løpet av 3-måneders behandlingsperiode eller i 3-måneders oppfølgingsperiode. Vi må fortsatt utføre en rekke tiltak, inkludert subjektiv beskrivelse og laboratorietester (spesielt på gastrointestinal intoleranse, irritabilitet og nyre-og leverskade) for å vurdere sikkerheten Til Juanbi pillen under hele forsøket.

ved hvert besøk vil pasientene bli spurt om det er noen bivirkninger i studieperioden. I tillegg vil vi utføre laboratorietesting av deltakernes blod, urin, avføring og nyre-og leverfunksjon. Vi er klare til å gi en passende behandling til deltakeren umiddelbart hvis en bivirkning er rapportert. Nødetatene vil bli gitt i tilfelle av alvorlige uønskede hendelser, og vi vil være forberedt på å rapportere hendelsen til Institutional Review Board innen 24 timer fra tidspunktet for godkjenning.

Deltaker tidslinje

studierekruttering startet i desember 2016, og forventes å ende i desember 2017. Den endelige oppfølgingen av alle deltakerne avsluttes 31. desember 2018. Oversikten over deltakerprosessen er vist I Fig. 1, og tidsplanen for innmelding og vurderinger er gitt I Fig. 2.

Tidsplan for innmelding og vurderinger. ACR, American College Of Rheumatology; DAS28, 28-Joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-element Kortform Helseundersøkelse; MTX, metotreksat

Beregning Av Prøvestørrelse

vi beregnet prøvestørrelsen i henhold til vår primære studie. Vi gjennomførte et foreløpig eksperiment fra desember 2015 Til Mai 2016 i effekten Av Juanbi pillen kombinert med MTX versus MTX alene, og vi fant at pasienter som tok Juanbi pillen kombinert med MTX oppnådde 84,8% ACR50, mens pasienter i MTX-gruppen oppnådde 55,5% ACR50 respons. I henhold til formelen av frekvensen i helt tilfeldig design:

hvor n1 og n2 er antall deltakere i Henholdsvis Juanbi-og placebogruppene og ua/2=1.96 når type 1-feil er 0,05, er u β = 1,282 når TYPE II-feil er 0,1 i tosidige tester: \ (\overline{p} \) er gjennomsnittet av p1 og p2 . Det ble anslått at omtrent 50 deltakere per gruppe var nødvendig for å oppnå 90% effekt og et (tosidig) 5% signifikansnivå for å oppdage behandlingsforskjeller. Dermed er den endelige prøvestørrelsen satt til totalt 120 pasienter (60 i hver gruppe), med tanke på 20% frafall. Førti deltakere (20 i behandlingsgruppen og 20 i placebogruppen) fra de tre sentrene vil bli rekruttert.

Statistisk analyse

Effekt-og sikkerhetsanalyser vil bli utført i henhold til intention-to-treat-prinsippet. Metoden for siste observasjon videreført vil bli brukt i analyse av manglende verdier. Alle statistiske analyser vil bli utført ved Hjelp Av Statistiske Pakker Av Samfunnsvitenskapelig programvare (spss) (versjon 21.0). En p-verdi < 0,05 vil bli definert som et statistisk signifikant resultat. Midler og standardavvik vil bli brukt til å beskrive kontinuerlige variabler, for eksempel demografiske og kliniske utfallsvariabler, mens prosenter vil bli brukt for kategoriske variabler som frekvensen. Kontinuerlige variabler etter normalfordelingen vil bli analysert Av Studentens t-test; ellers vil ikke-parametriske tester bli brukt til å sammenligne gruppeforskjeller.

datainnsamling og overvåking

dette er en 12-måneders klinisk studie hvor deltakerne må ta forskningsmedisinen i 3 måneder med oppfølgingsbesøk på 6 og 12 måneder, og delta på syv vurderingsbesøk i alt. Deltakerne vil få vurdering av sykdomsaktivitet syv ganger (ved baseline og 2 uker, og ved 1, 2, 3, 6 og 12 måneder) og seks sikkerhetsvurderinger (ved baseline og ved 1, 2, 3, 6 og 12 måneder). Longhua Hospital tilknyttet Shanghai University Of Traditional Chinese Medicine er ansvarlig for kvalitetskontroll.

Kvalitetskontroll

Alle pillene, inkludert Juanbi pillen og placebo, er levert Av Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. I tillegg vil det farmasøytiske selskapet gjennomføre randomisering av deltakere og allokering til de tre sentrene. Før vi begynte den kliniske studien, gjennomførte vi enhetlig opplæring for å sikre at multisenterlegene, sykepleierne og utfallsmålingen som var involvert i forsøkene, fullt ut forstod prosessen i hele forsøket. Når den kliniske studien startet, satte vi utprøverne til å overvåke de tre sentrene hver måned, og sørget for at: (1) hvert senter har rekruttert det planlagte antall deltakere; (2) alle deltakerne rekruttert fullt ut oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller eksklusjonskriteriene; og (3) alle deltakerne har fulgt den kliniske forsøksprosessen fullt ut, og saksrapportskjemaet (CRF) er fylt ut etter behov i rekruttering og oppfølging. I mellomtiden ringer vi hver deltaker for å verifisere saksrapportskjemaet og datainnsamlingen registreres i en elektronisk CRF månedlig i løpet av den kliniske studien.