en lovende behandlingsalternativ for ildfaste mannlige primære choriocarcinoma: rapport av to tilfeller

Innledning

Choriocarcinoma er en sjelden trofoblastisk tumor som kan utskille humant choriongonadotropin (HCG). Det kan kategoriseres som non-gestational choriocarcinoma (primær choriocarcinoma) og gestational choriocarcinoma. Primær choriocarcinoma er svært invasiv og ekstremt sjelden hos menn. Det kan videre deles inn i gonadalt choriocarcinom og ekstragonadalt choriocarcinom basert på opprinnelse og primærsted (1,2). De mest brukte kjemoterapiregimene ER EMA/CO (ETOPOSID, metotreksat, actinomycin D, cyklofosfamid og vinkristin) og TP (paklitaksel og cisplatin), men avansert mannlig primær choriocarcinom er ufølsom for kjemoterapi og har en dårlig prognose, med en median total overlevelse på bare omtrent et halvt år (3,4). Her analyserte vi retrospektivt to pasienter med avansert mannlig primær choriocarcinom, en som fikk kjemoterapi alene og døde av progressiv sykdom, den andre som fikk pembrolizumab kombinert med kjemoterapi og oppnådde fullstendig respons, og ingen tilbakefall ble observert i løpet av 36 måneders oppfølging. Hittil er det ikke rapportert vellykket behandling av mannlig primær choriokarsinom med pembrolizumab. Vi tar sikte på å fremheve den begrensede responsen av mannlig primær choriocarcinom på kjemoterapi, samt gunstig respons på pembrolizumab hos pasienter med høy ekspresjon av programmert død ligand 1 (PD-L1) på tumorceller. Vi presenterer folgende sak i samsvar Med Vare Retningslinje (5).

Sakspresentasjon

Pasient 1

En 26 år gammel mann ble innlagt på Det Andre Xiangya-Sykehuset I Central South University i August 2016 på grunn av hoste og hemoptyse i mer enn 20 dager. Han hadde ingen spesiell fortid medisinsk, familiær eller psykososial historie. Fysisk undersøkelse viste mild bilateral bryst hevelse og atrofi av venstre testis. Deteksjon av tumormarkører i Serum viste at β-HCG var 29,1 mie / mL (normalt < 3,0 mie/mL). Brystkontrastforsterket computertomografi (CT) avslørte en fremre overlegen mediastinal masse og flere knuter i begge lungene. Serum kjønnshormon undersøkelse viste lav follikkelstimulerende hormon (0,05 mIU/mL, normal 0,95-11,95 mIU/mL) og luteiniserende hormon (0,25 mIU/mL, normal 1,14–8,75 mIU/mL) nivåer og høy prolaktin (63,74 ng / mL, normal 3,46–19,40 ng / mL), østradiol (378,48 pg/mL, normal 11.00-44, 00 pg/mL) og progesteron (1,79 ng/mL, normale 0,10–0,20 ng/mL) nivåer. Han ble diagnostisert med primær mediastinal choriocarcinoma etter CT-guidet perkutan transtorakal aspirasjon biopsi av fremre mediastinal masse (Figur 1a, B). Etter 4 sykluser med førstelinje kjemoterapi MED EMA/CO (dag 1, actinomycin d 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 og metotreksat 100 mg/m2 deretter 200 mg/m2 over 12 timer; dag 2, actinomycin d 0,5 mg, etoposid 100 mg / M2 og leukovorin 15 mg kvartalsvis (4 doser, 24 timer etter første administrering av metotreksat); dag 8, vinkristin 1 mg / m2 og cyklofosfamid 600 mg/m2, hver 2. uke), ble symptomene på hoste og hemoptyse lettet, Eastern Cooperative Oncology Group score ble redusert til 1, og prolactin, østradiol og progesteronnivåene gikk tilbake til det normale. Under kjemoterapi utviklet pasienten grad 3 myelosuppresjon og kraftig oppkast, noe som bedret seg etter behandling med rekombinant human granulocyttstimulerende faktor og aprepitant. Sykdommen utviklet seg imidlertid snart med hyppig hosting, hemoptysis, økt serum β-HCG og flere hjernemetastaser. Han responderte ikke på 2 sykluser MED TP-regime (dag 1, paklitaksel 175 mg / m2 og cisplatin 75 mg / m2, hver 3. uke). Hans serum β-HCG fortsatte å stige, og symptomer på intrakranial hypertensjon som hodepine, svimmelhet og oppkast var tilstede. Pasienten avsluttet deretter behandlingen og døde i februar 2017 med en total overlevelse på 6,5 måneder.

Figur 1 Patologiske og immunhistokjemiske bilder av den fremre mediastinale massen. Runde og spindel maligne celler, åpenbar nukleolus og patologisk nukleær divisjon (A) (H& E, ×100); immunhistokjemi funnet positivitet for humant choriongonadotropin (B) (×100).

Pasient 2

en 40 år gammel mann ble innlagt på Det Andre Xiangya-Sykehuset I Central South University i September 2016 for venstre nakkemasse og magesmerter i 1 måned. Pasienten var kjent for å ha hepatitt C og høyre inguinal brokk, og resten av medisinsk, familie eller psykososiale historier var unremarkable. For en måned siden led han av gjentatte magesmerter, som ble lettet av oksykodon / acetaminophen (5 mg/325 mg, fire ganger daglig). Fysisk undersøkelse indikerte abdominal ømhet og en smertefri klump i nakken. Han ble diagnostisert med primær halskoriokarsinom gjennom patologisk undersøkelse av venstre nakkemassebiopsi (Figur 2a, B, C). Serumtumormarkørundersøkelse viste at hans β-HCG-nivå var 39 097 mIU / mL, OG 18F-fluorodeoksyglukose(FDG) – positronemisjonstomografi-CT (PET-CT) (Figur 3) viste forstørrede lymfeknuter med økt fdg-opptak over hele kroppen og flere knuter med økt FDG-opptak i begge lungene (Figur 3A,B,C,D). Etter 3 sykluser med ema/CO kjemoterapi (dag 1, actinomycin d 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 og metotreksat 100 mg/m2 deretter 200 mg/m2 over 12 timer; dag 2, actinomycin d 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 og leukovorin 15 mg kvartalsvis (4 doser, 24 timer etter første administrering av metotreksat); dag 8, vinkristin 1 mg/m2 og cyklofosfamid 600 mg/M2, HVER 2.uke), var pasientens serum Β-hcg redusert til 19 063 mie/ml, men forbedret ct viste ingen signifikante endringer i de multiple forstørrede lymfeknutene over hele kroppen og multiple knuter i begge lungene. Videre opplevde han fortsatt magesmerter. Pasienten fikk deretter andrelinje TP (dag 1, paklitaksel 175 mg / m2 og cisplatin 75 mg / m2, hver 3. uke) i 3 sykluser. CT viste stabil sykdom, og hans serum β-HCG hadde økt til 20,102 mIU / mL. Hans magesmerter hadde fortsatt ikke blitt bedre. Immunhistokjemi viste at ekspresjonsnivået FOR PD-L1 på tumorcellene var 40%. Tredjelinjekjemoterapi (dag 1, gemcitabin 2000 mg, fluorouracil 600 mg og leukovorin 600 mg, fluorouracil 3500 mg kontinuerlig intravenøs infusjon over 46 timer; dag 8, gemcitabin 2000 mg, hver 3. uke) kombinert med pembrolizumab (dag 9, 200 mg, hver 3. uke) ble administrert i 3 sykluser. Etter denne behandlingen ble pasientens serum β-HCG redusert til innenfor normalområdet og abdominalsmertene ble betydelig forbedret. HAN fikk deretter ytterligere 3 sykluser, OG PET-CT viste at flere forstørrede lymfeknuter over hele kroppen forsvant og flere lungeknuter ble signifikant redusert uten FDG-opptak (Figur 3E,F,G,H). Kombinasjonsbehandlingen ble godt tolerert, pasienten utviklet grad 2 myelosuppresjon og mild kvalme, og det var ingen tegn på pembrolizumabrelaterte bivirkninger som tyreoideadysfunksjon, myositt og pneumonitt. Pasienten ble deretter administrert vedlikehold pembrolizumab monoterapi (200 mg, hver 3. uke). Serum β-HCG ble overvåket og forbedret CT ble utført periodisk under oppfølging, og ingen tilbakefall har blitt observert i 36 måneder (Figur 4). Den klare tidslinjen for to pasienter inkludert behandlingsprosess og utfall ble vist I Figur 5.

Figur 2 Patologiske og immunhistokjemiske bilder av venstre nakkemasse. Maligne celler observeres i lymfoidvevet, med blødning, cellenekrose og vaskulær kreftembolus (A) (H& E, ×100); immunhistokjemi funnet positivitet (40%) for programmert død ligander 1 (B) (×100); og humant koriongonadotropin (C) (×100).

Figur 3 PET / CT ved opptak viste forstørrede lymfeknuter med økt fdg-opptak (SUVmax =20,6) over hele kroppen og flere knuter med økt fdg-opptak (SUVmax =15.5) i begge lungene(A, B, C, D). PET / CT etter pembrolizumab kombinert med kjemoterapi viste at flere forstørrede lymfeknuter over hele kroppen forsvant og flere lungeknuter ble signifikant redusert uten FDG-opptak (E,F,G,H).

Figur 4 trenden med serum β-HCG under behandling. Pilen indikerer starten av pembrolizumab. HCG, humant choriongonadotropin.

Figur 5 tidslinje for to pasienter. HCG, humant choriongonadotropin; CT, computertomografi; EMA/ CO, etoposid; metotreksat; actinomycin D; cyklofosfamid og vinkristin; TP, paklitaksel og cisplatin; G + F, gemcitabin; fluorouracil og leukovorin; PD-L1, programmert død ligand 1; PET-CT, positronemisjonstomografi-CT.

Diskusjon

Primær choriokarsinom Er en sjelden og aggressiv malignitet med dårlig prognose. Det forekommer vanligvis i kroppens midterlinje, inkludert retroperitoneum, mediastinum og pineal region, og sameksisterer ofte med andre maligne tumorkomponenter, som teratom, dysgerminom eller spermatocytom (6,7). Pasientene har ofte signifikant økt serumkonsentrasjon-HCG-NIVÅ, og mannlige pasienter har ofte andre spesifikke tegn, inkludert feminisering av brystet, testikkelatrofi og tap av libido (8). Hematogen metastase oppstår vanligvis tidlig, og lungen er det vanligste stedet for metastase (9). Mannlig primær choriokarsinom utvikler seg raskt, med en median total overlevelse på bare 7,7 måneder og en 1 måneders dødelighet på 23,8% (10). Serum β-HCG nivå kan brukes som en god indikator på diagnose, prognose og terapeutisk effekt. Hunnkoriokarsinom er sensitivt for kjemoterapi, OG ema / CO-regimet er førstevalg (3). Cisplatin, etoposid og bleomycin kan brukes hos pasienter med kimcelletumorkomponenter (11). Paklitaksel, isofosfamid, fosfoadenamin, platinamidler og epirubicin kan velges for andrelinjebehandling (12,13). Det er for tiden ingen standard kjemoterapi regime for mannlige primære choriocarcinoma, og høy intensitet kjemoterapi regimer vanlig for kvinnelige choriocarcinoma er vanligvis brukt. Som observert i disse to tilfellene er imidlertid mannlig primær choriocarcinom ufølsom for kjemoterapi alene. Siden det ennå ikke er identifisert noe målbart drivergen i mannlig primær choriocarcinom, bør klinikere utforske andre metoder på grunnlag av tradisjonell kjemoterapi for å forbedre effektivitet og prognose, som kjemoterapi kombinert med bevacizumab eller PD-1/PD-L1 monoklonale antistoffer.

Pembrolizumab Er en potent, svært selektiv, fullstendig human IgG4 anti-PD-1 immun kontrollpunktshemmer som kan aktivere T-celler til å drepe tumorceller ved å blokkere bindingen AV pd-1-reseptoren MED PD-L1/2. Studier har bekreftet effekten ved flere fremskredne maligniteter, og ekspresjonen AV PD-L1 anses som en viktig biomarkør for å forutsi effekten (14,15). Studier har vist at pd-L1-ekspresjon er signifikant høyere i choriocarcinom enn i embryonalt karsinom, spermatocytom og andre typer ekstragonadale kimcelletumorer, og økt ekspresjon er forbundet med dårlig prognose (16). Det var en tidligere rapport om et kvinnelig choriokarsinom behandlet med pembrolizumab der pasienten oppnådde biokjemisk fullstendig respons (17). I tillegg har prekliniske studier vist at kjemoterapi forbedrer antitumorimmunresponsen ved å oppregulere tumorantigener, indusere dendritisk cellemodning og hemme regulatoriske T-celler (18), noe som tyder på at pembrolizumab kombinert med kjemoterapi kan være et lovende alternativ. Imidlertid er morbiditeten til mannlig primær choriocarcinom ekstremt lav, noe som gjør det vanskelig å utføre store kliniske studier for å velge den optimale populasjonen for pembrolizumabbehandling. Ved andre maligniteter har ekspresjon AV PD-L1 på tumorceller, tumormutasjonsbyrde (TMB) og høy mikrosatellittstabilitet (MSI-H) vist seg å være biomarkører for å forutsi effekten av pembrolizumab (19). Det var beklagelig at VI ikke oppdaget TMB-og MSI-status hos vår andre pasient, så det var ukjent om disse to indikatorene hadde prediktiv effekt i mannlig primær choriocarcinom. For denne sjeldne sykdommen kan vi bare referere til andre maligniteter ved valg av optimal populasjon, og klinikerne kan forsøke å oppdage TMB-eller MSI-status når pasienten hadde negativt pd-L1-uttrykk på tumorceller. Det er også viktig å merke seg at den dramatiske effekten av pembrolizumab ofte ledsages av bivirkninger. Selv om toleransen og sikkerheten til vår andre pasient generelt var god, har det blitt rapportert mye at pembrolizumab kan forårsake alvorlige eller dødelige immunrelaterte bivirkninger som kardiotoksisitet, pneumonitt og nevrologiske toksisiteter (20), og tidlig gjenkjenning og behandling er avgjørende for å forbedre pasientens utfall. Pd-L1-uttrykket i vår andre pasient var 40%, noe som førte til administrering av pembrolizumab. Etter 6 sykluser med kjemoterapi kombinert med pembrolizumab oppnådde pasienten avbildning og biokjemisk fullstendig respons. Pembrolizumab ble deretter brukt til vedlikeholdsbehandling, og det er ikke funnet tilbakefall. Derfor har pembrolizumab videre vist sitt potensial som et nytt behandlingsalternativ for refraktær mannlig primær choriokarsinom.

Konklusjoner

det er for tiden ingen standardbehandling for mannlig primær choriokarsinom. Vi behandlet refraktær mannlig primær choriocarcinom med pembrolizumab kombinert med kjemoterapi. Dette kan være et nytt behandlingsalternativ for denne sykdommen og antyder at uttrykket AV PD-L1 er viktig. Ytterligere undersøkelser er imidlertid berettiget til å gi bevis for pembrolizumab i behandlingen av denne sjeldne sykdommen.

Bekreftelser

Finansiering: Ingen.

Fotnote

Interessekonflikter: alle forfattere har fylt UT ICMJE uniform disclosure form (tilgjengelig på http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Forfatterne har ingen interessekonflikter å erklære.

Etisk Erklæring: forfatterne er ansvarlige for alle aspekter av arbeidet for å sikre at spørsmål knyttet til nøyaktigheten eller integriteten til noen del av arbeidet er hensiktsmessig undersøkt og løst. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra pasienten for publisering av dette manuskriptet og eventuelle medfølgende bilder.

Open Access-Erklæring: Dette er En open Access-artikkel distribuert i samsvar Med Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-nd 4.0), som tillater ikke-kommersiell replikering og distribusjon av artikkelen med det strenge forbehold at ingen endringer eller endringer blir gjort og det opprinnelige arbeidet er riktig sitert(inkludert lenker til både den formelle publikasjonen gjennom den relevante DOI og lisensen). Se: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, Et al. Choriocarcinoma og partielle hydatidiform moles. Lancet 2000;356:36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, Et al. Klinisk analyse av 13 menn med primær choriocarcinom og gjennomgang av litteraturen. Onco Mål Ther 2014;7: 1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM, et al. Ema-CO kjemoterapi for høyrisiko gestational trofoblastisk neoplasi: en klinisk analyse av 54 pasienter. Int J Gynecol Kreft 2008; 18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, Et al. Metastatisk choriokarcinom ble vellykket behandlet med paklitaksel og karboplatin etter interstitiell lungesykdom indusert AV EMA-CO. Gynecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, Et al. CARE 2013 Forklaringer Og Utdypninger: Rapporteringsretningslinjer for Saksrapporter. J Clin Epidemiol 2017;89: 218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, Et al. Klinisk analyse av 13 menn med primær choriocarcinom og gjennomgang av litteraturen. Onco Mål Ther 2014;7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Primær mediastinal choriocarcinoma. Sor-Asiatisk J Kreft 2013; 2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz i, Et al. Primær pulmonal choriocarcinoma: en saksrapport. J. Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. Primær pulmonal choriocarcinom. Radiol Oncol 2016;51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. Mannlig choriocarcinom med metastase til jejunum: en saksrapport og gjennomgang av litteraturen. J Nippon Med Sch 2008; 75: 116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, Et al. Førstelinje høydose kjemoterapi sammenlignet med standarddose PEB / VIP kjemoterapi hos pasienter med avanserte bakteriecelletumorer: en multivariat og matchet paranalyse. J Clin Oncol 1999;17:3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Kombinasjon av paklitaksel, ifosfamid og cisplatin er en effektiv andrelinjebehandling for pasienter med residiverende testikulære bakteriecelletumorer. J Clin Oncol 2005; 23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, Et al. Fase II studie av cisplatin pluss epirubicin berging kjemoterapi i refraktære kimcelletumorer. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Lang GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab Ved Avansert Melanom. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaksel for tidligere behandlet, pd-L1-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (KEYNOTE-010): en randomisert kontrollert studie. Lancet 2016;387:1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, Et al. Prognostisk verdi av programmert-død-1-reseptor (PD-1) og dens ligand 1 (PD-L1) i testikulære kimcelletumorer. Ann Oncol 2016;27:300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, Et al. Komplett Serologisk Respons på Pembrolizumab hos En Kvinne med Kjemoresistent Metastatisk Choriocarcinom. J Clin Oncol 2017;35:3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Ny immunterapi i behandlingen av avansert ikke-småcellet lungekreft. Ekspert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. Det utviklende landskapet av immunterapi i småcellet lungekreft: et fokus på prediktive biomarkører. Kreft Behandle Rev 2019; 79: 101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatale Toksiske Effekter Forbundet Med Immun Checkpoint Inhibitorer: En Systematisk Gjennomgang og Meta-analyse. JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.