Farmakodynamikk Av Klonidinbehandling I Svangerskapet: En Heterogen Maternal Respons Påvirker Føtal Vekst

Abstrakt

Klonidin er et antihypertensivt middel som oppnår sin hypotensive effekt ved å stimulere α2 adrenerge reseptorer i hjernestammen og dermed redusere sentral adrenerg produksjon. Virkningsmekanismen er lik virkningsmekanismen til α-metyldopa, men virkningen av klonidin begynner raskere. Forekomsten av alvorlige bivirkninger er mindre med klonidin. Horvath et al. har rapportert vellykket og sikker bruk av klonidin som antihypertensiva under graviditet, men de hemodynamiske effektene av klonidin, når de brukes under graviditet, er ikke tidligere rapportert.1

Antihypertensiv terapi av alle gravide Ved University Of Washington er individualisert basert på ikke-invasiv måling av hjerteutgang (CO) med det formål å ikke bare senke blodtrykket (BP), men også normalisere CO og vaskulær motstand. Vi har betydelig erfaring med bruk av klonidin i svangerskapet. Generelt har vi brukt klonidin i rettet terapi for å oppnå reduksjon i vaskulær motstand. Vi har observert at mens klonidin effektivt senker BP, er den hemodynamiske responsen inkonsekvent, senker CO hos noen pasienter og vaskulær motstand hos andre. Vi har rapportert at en overdreven reduksjon I CO eller tillater en økning i vaskulær motstand ved behandling AV BP i svangerskapet kan være forbundet med en reduksjon i føtal vekst.2,3

formålet med denne undersøkelsen var først å beskrive farmakodynamikken til klonidin under graviditet med særlig vekt på forskjeller i individuelle hemodynamiske responser. For det andre ønsket vi å avgjøre om forskjeller i individuelle hemodynamiske responser hadde innvirkning på føtal vekst og fødselsvekt. Til slutt ønsket vi å avgjøre om mønsteret av hemodynamisk respons kunne forutsies av maternelle egenskaper eller ved baseline hemodynamiske parametere som kunne fastslås uten ikke-invasiv måling AV CO.

Metoder

en retrospektiv kohortstudie ble utført hos pasienter som ble tatt vare på ved University Of Washington Obstetric Hypertension Clinic. Alle gravide pasienter som ikke behandles med antihypertensiva, har en vurdering av mors hemodynamikk før behandling og oppfølgingsmålinger etter behandling. Studien ble godkjent av University Of Washington Human Subjects Review Committee.

studiepopulasjon. Diagrammer ble gjennomgått fra 1997 til 2007 for å identifisere personer som startet på klonidin monoterapi etter 16 ukers svangerskapsalder. Graviditet er forbundet med betydelige endringer i mors hemodynamikk i første og tidlige andre trimester. Kvinner ble inkludert da klonidinbehandling ble startet etter 16 uker for å unngå disse forstyrrende effektene. Generelt ble pasienter startet på klonidin hvis deres vaskulære motstand var forhøyet. Pasienter ble ekskludert når hemodynamiske data etter behandling ikke var tilgjengelige, for behandling med andre antihypertensive legemidler eller for en akutt hypertensiv sykdom som preeklampsi eller hypertensiv krise i løpet av studieintervallet. “Hypertensiv krise” ble definert av raskt økende BP i møte med antihypertensiv terapi som krever opptak til sykehuset, behandling med magnesiumsulfat, administrering av intravenøse væsker og aggressiv justering av medisiner. Disse kliniske intervensjonene ville forvirre tolkningen av den hemodynamiske effekten av klonidin. Emner ble ikke utelukket for utvikling av preeklampsi etter den andre måling.

Hemodynamiske målinger ble gjort umiddelbart før oppstart av behandling med klonidin. Etterbehandlingsmålingen var den neste hemodynamiske vurderingen etter behandlingsstart. BP ble målt i hvile i venstre lateral liggende stilling ved hjelp av en automatisert mansjett (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Strokevolum og CO ble målt ved bruk av en tidligere validert Doppler-teknikk4, 5 (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). Gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) og total perifer motstand (TPR) ble beregnet: MAP = (2dbp + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

Hemodynamiske responser av individuelle fag og grupper av fag ble plottet på en graf AV MAP vs. CO, HVOR TPR er representert ved isometriske linjer med vaskulær motstand (Figur 1a). Individuelle hemodynamiske responser ble kategorisert i en av tre grupper: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO og (iii) Blandet Respons som beskrevet i Figur 1b.

Tidsbestemte urinsamlinger for vurdering av kreatininclearance og proteinuri ble samlet hjemme < 1 uke før første hemodynamiske måling og oppstart av klonidinbehandling.

en multinomial logistisk regresjonsmodell ble brukt for å avgjøre om visse maternelle egenskaper var assosiert med responsgruppe ved behandling med klonidin. Mors karakteristika: alder, kreatininclearance, klonidindose og eksisterende diabetes ble angitt som uavhengige variabler (kovariater) i modellen. Den hemodynamiske responsgruppen (↓TPR, ↓CO eller Blandet Respons) var den avhengige variabelen. Sannsynlighetsforholdet for hver mors karakteristikk ble beregnet, og de som var signifikant assosiert med den hemodynamiske responsgruppen ble testet for inkludering i modellen.

Multinomial logistisk regresjon ble også brukt til å avgjøre om det var en sammenheng mellom den hemodynamiske responsgruppen og neonatal fødselsvekt. De uavhengige variablene i denne modellen inkluderte svangerskapsalder, kroppsmasseindeks, kronisk hypertensjon, alvorlig preeklampsi, mors alder og rase. Disse kovariatene ble valgt a priori. Neonatal fødselsvekt ble vurdert i trinn på 100g.

Fødselsvektprosentiler ble beregnet ved hjelp av normative data Fra Staten Washington.6 Parret t-test ble brukt til å sammenligne hemodynamiske data før og etter behandling. t-Test, χ 2 og Fischers eksakte tester ble brukt til å sammenligne mors egenskaper og graviditetsutfall mellom grupper. Signifikante sammenligninger ble justert Med En Bonferroni-korreksjon.

Resultater

Syttito kvinner ble identifisert som hadde blitt behandlet med klonidin monoterapi. En ble utelukket for akutt preeklampsi. Fem personer hadde ingen merkbar endring I BP eller andre hemodynamiske målinger slik at en vektor av endring ikke kunne genereres. De ble ekskludert fra dataanalyse på grunn av bekymringer for manglende overholdelse. Deres utelukkelse påvirket ikke hemodynamiske resultater (data ikke vist). Pasientene ble behandlet med en oral dose på 0,05 mg t. i. d. eller 0,1 mg t. i. d. En pasient ble behandlet med et klonidinplaster i totalt 0,4 mg / 24 timer (8 uker mellom målingene). Intervallet fra start av klonidin til hemodynamisk måling etter behandling varierte fra 1 dag til 12 uker med i gjennomsnitt et 4-ukers intervall mellom målingene.

Tabell 1 beskriver kohortens demografi. Behandlingen startet i slutten av andre trimester. Asiatiske kvinner utgjorde 25% av kohorten. Det er mer enn forventet fra den etniske fordelingen av vår obstetriske befolkning (12%). Demografiske variabler var ikke forskjellige mellom responsgruppene. Kvinner i ↓CO-Gruppen fikk en høyere dose klonidin (>0,15 mg / dag).

Tabell 1

pasientdemografi uttrykt i middel, medianer og prosenter

Tabell 1

pasientdemografi uttrykt i middel, medianer og prosenter

Mors alder, kreatininclearance, klonidindose og eksisterende diabetes ble assosiert med responsgruppen og testet i regresjonsmodell. En multivariat analyse ble utført ved bruk av ↓TPR-gruppen som referansegruppe. Kovariater ble lagt til modellen på en trinnvis måte som begynte med variabelen med den største univariate effekten. Kovariater ble holdt i modellen hvis foreningen endret med minst 10%. Den endelige modellen inkluderte klonidindose og maternal kreatininclearance. Det viste ingen statistisk signifikant sammenheng mellom disse maternelle karakteristikkene og hemodynamisk respons (Tabell 2). Seks kvinner med diabetes ble inkludert i studien. Alle seks kvinnene hadde en vasodilatorisk respons på klonidin. Den multivariate analysen ble gjentatt, unntatt kvinner med diabetes. Resultatene ble ikke endret(data ikke vist).

Tabell 2

Multinomial regresjonsmodell for å identifisere maternelle egenskaper assosiert med type hemodynamisk respons

Tabell 2

Multinomial regresjonsmodell for å identifisere maternelle egenskaper assosiert med type hemodynamisk respons

Tabell 3 beskriver den hemodynamiske responsen på klonidin. Normative data fra 89 førstegangsfødende kvinner som ikke utviklet svangerskapshypertensjon eller preeklampsi er inkludert for sammenligning.7 Med alle data kombinert var en nedgang I MAP forbundet med en nedgang I TPR og en beskjeden økning I CO. Den gjennomsnittlige hemodynamiske responsen er beskrevet I Figur 1c av fet vektor. Imidlertid karakteriserer middelvektoren ikke nøyaktig responsen til individuelle fag. Heterogeniteten av respons er beskrevet ved et utvalg av individuelle responser I Figur 1c. de faste vektorene representerer en hovedsakelig vasodilatorisk effekt (↓TPR), som ble sett i omtrent halvparten av studiekohorten. De stiplede vektorene representerer en effekt som ligner på β (↓CO), som var tilstede i omtrent en tredjedel av kohorten. HVER gruppe opplevde en reduksjon I MAP, selv om responsen i ↓TPR-Gruppen var mer beskjeden. Den ↓CO-Gruppen opplevde en betydelig reduksjon i hjertefrekvens (HR) med tilhørende reduksjon I CO og en svært beskjeden endring i TPR. Gjennomsnittlig grupperespons er beskrevet I Figur 1d. hemodynamisk profil Før Behandling (F. EKS. MAP, CO, HR, slagvolum, TPR), forutså ikke respons som vist ved tilsvarende utgangspunkt for hver responsvektor.

Tabell 3

Maternal hemodynamikk før og med klonidinbehandling

Tabell 3

Maternal hemodynamikk før og med klonidinbehandling

Tabell 4 beskriver graviditetsutfall. Som det kan forventes, leverte mange kvinner før sikt, og kohorten opplevde en høy grad av preeklampsi. Gjennomsnittlig fødselsvektprosentil var lavere i ↓CO-Gruppen (26,1), sammenlignet med ↓TPR-Gruppen (43,6), P = 0,02.

Tabell 4

Utfall Av Graviditet

Tabell 4

Utfall Av Graviditet

den hemodynamiske responsgruppen var assosiert med fødselsvekt ved kontroll av svangerskapsalder, kronisk hypertensjon, mors alder, rase og kroppsmasseindeks (Tabell 5). Den kombinerte gruppen hadde mindre sannsynlighet for å bli assosiert med en høyere fødselsvekt sammenlignet med ↓TPR-Gruppen (relativ risikoforhold 0,81; 95% konfidensintervall 0,66-0,98) for en økning i fødselsvekt med 100g.Den Blandede Gruppen viste en trend mot en lavere fødselsvekt baby i forhold til ↓TPR–Gruppen (relativ risikoforhold 0,83; 95% konfidensintervall 0,64-1,07).

Tabell 5

Multinomial regresjonsmodell for å identifisere mors egenskaper knyttet til fødselsvekt

Tabell 5

Multinomial regresjonsmodell for å identifisere mors egenskaper knyttet til fødselsvekt

Figur 2 beskriver endringen I HR (Δ), for hvert fag etter responskategori. Personer som leverer babyer på < 10. persentil er identifisert av en åpen sirkel. I ↓CO-Gruppen var 9/22 (41%) av fødselsvekter <10.persentil sammenlignet med 3/34 (8,8%) I ↓TPR-Gruppen (P = 0,008). Kvinner i ↓CO-Gruppen var mer tilbøyelige til å ha en reduksjon I HR. DERIMOT DISKRIMINERER Δ alene ikke mellom gruppene. Mens 20/22 (91%) av kvinnene i ↓CO-Gruppen hadde en reduksjon I HR, var bare 20/41 (49%) av kvinnene med en reduksjon I HR i ↓CO-Gruppen.

Diskusjon

Klonidin ble funnet å ha heterogene hemodynamiske effekter når det brukes til å behandle hypertensjon i svangerskapet. Femtito prosent av pasientene opplevde en primær reduksjon i vaskulær motstand. Tjueto prosent opplevde en respons karakterisert ved en reduksjon I CO lik den som er sett med β. Kvinner hvis respons var preget av en reduksjon I CO leverte spedbarn med lavere fødselsrate persentil og en økt forekomst av fødselsvekt <10.persentil. Mens en reduksjon I HR assosiert med behandling identifiserte 91% av kvinnene med en reduksjon I CO, var dette funnet ikke spesifikt.

Klonidin er en sentralvirkende adrenerg agonist med en virkningsmekanisme som ligner på α-metyldopa. Horvath et al. utført en liten, randomisert studie som foreslo en lignende effekt AV BP-kontroll mellom de to midlene.1 selv om tilsynelatende oral clearance av klonidin er økt under graviditet med 80% (440 ± 168 ml/min vs. 245 ± 72 ml / min), er nyreclearance ikke økt.8 bare 36% av klonidin utskilles uforandret i urinen under graviditet sammenlignet med 59% hos personer som ikke er gravide.8 mekanismen for økt klonidinmetabolisme under graviditet er ennå ikke bestemt.

Klonidin reduserte BP av våre gravide personer med ~9mmhg. Når det undersøkes samlet, synes REDUKSJONEN I BP å skyldes en reduksjon I TPR forbundet med en beskjeden kompenserende økning I CO. Den gjennomsnittlige hemodynamiske effekten beskrev ikke nøyaktig effekten hos enkelte fag. Trettifire kvinner (53%) hadde en klar vasodilatorisk respons. Tjueto (34%) hadde en respons som var sammenlignbar med en β-blokker, f.eks. atenolol.9 den farmakokinetiske responsen er heterogen og mer kompleks enn andre hemodynamiske midler vi har studert.9,10,11,12

vi har tidligere rapportert at baseline hemodynamiske forhold forbundet med hypertensjon i svangerskapet er forbundet med ulike svangerskapsutfall.13 Kvinner med hypertensjon karakterisert ved høy vaskulær resistens (≥1150 dyne·cm·sec−5) har risiko for babyer som er født tidligere (31,7 vs. 35,7 uker, P < 0,001) og lavere fødselsvektprosentil (18,7 vs. 38,3, P < 0,003). Gitt DEN høye baseline TPR i denne kohorten, var graviditetene i fare for redusert føtal vekst.

I en liten, randomisert studie, Butters et al. rapportert en reduksjon i fødselsvekt hos kvinner tildelt atenolol (opptil 200 mg/dag), sammenlignet med placebo.14 i en meta-analyse AV BP-forsøk i svangerskapet, von Dadelszen et al. rapportert en beskjeden reduksjon i fødselsvekt (145G / 10mmhg BP reduksjon) assosiert med BEHANDLING AV BP i svangerskapet uavhengig av middel eller klasse av midler som brukes.15 i en randomisert studie av tidlig BEHANDLING av høy CO for å forhindre preeklampsi, rapporterte vi en beskjeden reduksjon i fødselsvekt uten økning i foster født på < 10. persentil.3 Spesielt var de minste babyene i vår studie assosiert med en reduksjon I CO til mindre enn gjennomsnittet for svangerskapsalder av normale graviditeter. I en rapport av gravide kvinner med høy CO og risikofaktorer for preeklampsi behandlet med atenolol, fant vi at føtal vekst <10. persentil var assosiert med tidligere graviditeter komplisert av føtal vekstbegrensning, CO som falt under gjennomsnittet for svangerskapsalder i normal graviditet, og vaskulær motstand som steg over 1,150 dyne * cm * sec-5 (ref. 13). Oppsummert synes hemodynamisk status ved baseline og hemodynamisk respons på antihypertensiv behandling å påvirke fostervekst.

i denne rapporten opplevde kvinner som ble behandlet med klonidin en heterogen respons. Kvinner i ↓CO-Gruppen leverte babyer med lavere fødselsvektprosentil (26,1 vs. 43,6, P = 0,02) sammenlignet med ↓TPR-Gruppen. Førtien prosent av babyer født til ↓CO-Gruppen var <10. persentil sammenlignet med 8,8% I ↓TPR-Gruppen (P = 0,008). Den differensielle effekten på føtal vekst kan tilskrives stoffets differensielle hemodynamiske effekter. Alternativt kan ukjente faktorer som er iboende forbundet med de forskjellige responsene være ansvarlige for den observerte effekten på vekst.

de fleste maternelle karakteristika som vi vurderte i vår kohort, var ikke assosiert med den hemodynamiske responsgruppen. En høyere klonidindose forekom hyppigere i den kombinerte gruppen med↓. En høyere maternal plasmakonsentrasjon av klonidin kan være en determinant av typen responsgruppe. Vi har ikke serumklonidinnivåer i denne kohorten for å evaluere denne hypotesen.

Klonidin reduserer reninsekresjonen, sannsynligvis gjennom en reduksjon i sentral adrenerg produksjon. Graviditet er en tilstand av høy reninaktivitet. Reninaktivitet i hypertensive graviditeter er mer heterogen. Individuell variasjon i reninaktivitet under svangerskap komplisert av hypertensjon kan delvis være ansvarlig for den heterogene hemodynamiske responsen på klonidin som vi har observert. Vi har ikke data om reninaktivitet for å teste denne hypotesen.

den heterogene responsen på behandling med klonidin synes å være forbundet med en innvirkning på føtal vekst. Den ③ co-Gruppen hadde mindre babyer, i samsvar med observasjoner vi har i sammenheng med behandling med atenolol når CO er redusert under gjennomsnittet for svangerskapsalder hos kvinner med normale graviditeter. Lignende funn av føtal vekst med klonidin som har en annen virkningsmekanisme enn atenolol, tyder på at effekten skyldes den vanlige effekten på mors hemodynamikk. På dette punktet er disse observasjonene om mekanisme spekulative. Vårt forslag om at føtal vekst kan påvirkes positivt ved å justere behandlingen etter behandling med klonidin basert på hemodynamisk responsgruppe krever bekreftelse.

som forventet karakteriserte en REDUKSJON I HR den ↓CO-Gruppen med 20/22 kvinner (91%) med EN Δ <0. Alle babyer i denne gruppen med fødselsvekt < 10. persentil ble levert til kvinner med REDUSERT HR. i hele kohorten identifiserte EN Δ <0 12/14 babyer født ved < 10. persentil. 41/64 kvinner (64%) av hele kohorten hadde IMIDLERTID EN Δ <0. Mens en reduksjon I HR var følsom for å forutsi responsgruppe og små babyer, var det ikke veldig spesifikt.

i et system som vårt, HVOR CO kan og rutinemessig måles noninvasively, kan behandlingen justeres basert på en observert respons. Dosen av klonidin kan reduseres dersom >0,15 mg / 24 timer og en direkte vasodilator som hydralazin tilsettes for å redusere vaskulær motstand og øke CO. Ved behandling uten fordel for mors hemodynamikk er det vanskeligere å oppnå optimal terapi, men en viss retning kan tilbys fra våre funn. For det første, ved å begrense klonidindosen til 0,15 mg / dag og legge til et annet legemiddel som hydralazin når det er nødvendig med en ytterligere REDUKSJON I BLODTRYKKET, vil sjansen for en ↓CO-effekt reduseres. For det andre, hvis en reduksjon I HR observeres med klonidin, bør tillegg av en vasodilator som hydralazin igjen vurderes. Selv om denne strategien igjen ville redusere sjansen for en ↓CO-respons, kunne 33% av kvinnene hvis behandling ble endret, ikke ha behov for en ekstra agent for å unngå et ↓CO-respons. HVIS BP ikke ble overdrevet redusert, ville denne strategien sannsynligvis ikke ha bivirkninger.

vår studie er begrenset til å være en retrospektiv evaluering av hemodynamiske data hos kvinner behandlet med klonidin. Intervallet mellom målingene var ikke standardisert, men var i gjennomsnitt 4 uker fra hverandre. Selv om de hemodynamiske endringene i svangerskapet er beskjedne over det studerte intervallet (Figur 1a), kan noe av effekten som tilskrives klonidin ha vært på grunn av endringer på grunn av graviditet. På den annen side tillot det lange intervallet mellom evalueringer likevekt av kompenserende endringer i hemodynamikk assosiert med steady state eller kronisk terapi. Vi hadde ingen direkte mål for overholdelse av terapi. Fem personer ble ekskludert på grunn av mistanke om manglende overholdelse. Alternativt kan et lite antall gravide kvinner ha en ubetydelig respons på klonidin. Vår studie kan ikke være tilstrekkelig drevet til å utelukke demografiske variabler som kan være forbundet med respons.

vi tror at klonidin er et verdifullt verktøy i forvaltningen av hypertensjon i svangerskapet. Klonidins unike virkningsmekanisme kan være viktig for å kontrollere BP hos kvinner med alvorlig og resistent kronisk hypertensjon. Mens individualisert hemodynamisk effekt kan oppnås på en enkel måte ved hjelp av ikke-invasive målinger AV CO, er disse ennå ikke rutinemessig tilgjengelige. Ved å begrense den totale dosen av klonidin som monoterapi og ved å overvåke HR-respons, kan det imidlertid oppnås et regime som virker for å optimalisere potensialet for føtal vekst uten hemodynamiske målinger.

Anerkjennelser

denne studien ble støttet Av Prisnummer U10HD047892 FRA Eunice Kennedy Shriver National Institute Of Child Health And Human Development. Innholdet er utelukkende forfatterens ansvar og representerer ikke nødvendigvis De offisielle synspunktene Til Eunice Kennedy Shriver National Institute Of Child Health and Human Development eller National Institutes of Health.)

Avsløring

forfatterne erklærte ingen interessekonflikt.