Forensic Drug Profile: Cocaethylene

Abstract

denne artikkelen er ment som en kort gjennomgang eller primer om cocaethylene (CE), et farmakologisk aktivt stoff dannet i kroppen når en person samtidig inntar etanol og kokain. Oppslagsverk mye brukt i rettstoksikologi inneholder snaut informasjon OM CE, selv om denne kokain metabolitt er vanlig i rutinemessig saksbehandling. CE og kokain er equi-effektive for å blokkere gjenopptaket av dopamin på reseptorsteder, og forsterker dermed stimulerende effekter av nevrotransmitteren. I noen dyrearter VAR LD50 AV CE lavere enn for kokain. CE er også ansett som mer giftig for hjerte og lever sammenlignet med det overordnede stoffet kokain. Eliminasjonshalveringstiden i PLASMA FOR CE er ~2 timer sammenlignet med ~1 timer for kokain. Konsentrasjonene AV CE i blod etter å ha drukket alkohol og tatt kokain er vanskelig å forutsi og vil avhenge av tidspunktet for administrasjon og mengdene av de to forløperm-legemidlene som er inntatt. ETTER en akutt enkeltdose kokain og etanol, går KONSENTRASJONEN–tidsprofilen TIL CE på et lavere nivå enn kokain, selv OM CE er detekterbar i blod i flere timer lenger. Et sterkt tilfelle kan gjøres for å tilsette konsentrasjonene av kokain og CE i rettsmedisinske blodprøver når toksikologiske resultater tolkes i forhold til akutt forgiftning og risiko for overdosedød.

Innledning

legemiddelprofiler representerer en nyttig kilde til informasjon når rettstoksikologer skriver ekspertuttalelser eller utarbeider erklæringer om ulike narkotikarelaterte forbrytelser og overdosedødsfall. En god stoffprofil bør gi informasjon om farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper av stoffet. Det bør også rapportere konsentrasjoner av virkestoff i blod etter terapeutiske, rekreasjonsdoser og dødsfall. Å lese en stoffprofil bør imidlertid ikke erstatte gjenfinning av originale artikler fra fagfellevurderte tidsskrifter som gir ytterligere informasjon om disposisjon og skjebne i kroppen av stoffet av interesse.

Narkotikarelaterte forbrytelser er et verdensomspennende problem, inkludert fyllekjøring og dopet kjøring (1), narkotika tilrettelagt seksuelle overgrep (2) og narkotikaforgiftning dødsfall (3). Mitt engasjement i en fersk straffesak som involverer co-inntak av store doser av etanol og kokain førte meg til å se på en rekke oppslagsverk i rettstoksikologi. Disse inkluderte Disponering Av Giftige Stoffer og Kjemikalier I Mennesket (11. utgave), som inneholder et vell av informasjon om kokain, selv om en stoffprofil eller monografi dedikert TIL CE manglet (4).

En annen mye brukt referansekilde, Clarkes Analyse Av Narkotika og Giftstoffer (fjerde utgave) inneholdt ingen informasjon OM CE (5). Kapittelet om kokain i fjerde utgave av Boken Principles of Forensic Toxicology nevner DANNELSEN AV CE, men det ble ikke gitt referanser til artikler publisert i vitenskapelige tidsskrifter (6). På samme måte ble et stofffaktaark om atferdsmessige effekter av kokain inkludert i en bok utgitt AV Us National Highway Traffic Safety Administration, selv om dette inneholdt lite nyttig informasjon OM CE (7). Denne mangelen på lett tilgjengelig informasjon OM CE, som er en farmakologisk aktiv og giftig metabolitt av kokain, bedt meg om å skrive denne rettsmedisinske toksikologi narkotika profil.

Hva er kokaetylen?

Kokain ble utvunnet Fra Erythroxylum coca i 1860 (8) Av Albert Niemann (1834-1861) og dens kjemiske struktur ble belyst Av Richard Willstä (1872-1942) som en del av hans doktorgradsavhandling om tropane alkaloider gjort ved Universitetet I Munchen i 1894 (9, 10). Ifølge MERCK-indeksen (13. utgave) ble kokaetylen først fremstilt i 1885, men dens farmakologiske egenskaper ble sannsynligvis ikke grundig undersøkt, fordi kokain var tilgjengelig i store mengder fra kokablader. Kort tid etter utvinning og rensing av kokain ble dets lokalbedøvende og stimulerende egenskaper oppdaget, og dette naturlige produktet ble et stort rekreasjonsmedisin av misbruk over hele verden (11).

Kokain blir ofte identifisert i blod og andre biologiske prøver fra svekkede sjåfører (12), forgiftede pasienter (13) og legeundersøkelsessaker (14). De viktigste metabolittene av kokain av størst interesse for rettstoksikologi er benzoylekgonin (BZE) og ekgoninmetylester (EME), som bestemmes i blod (15) og utskilles i urin, OG BZE er målanalytisk for screeninganalyse (16). En annen mindre og farmakologisk aktiv metabolitt av kokain dannes ved virkningen av hepatiske p450-enzymer som forårsaker n-demetylering av den tertiære amingruppen for å gi norkokain (6).

en målrettet ANALYSE AV CE bør vurderes når rettsmedisinske blodprøver er positive for både kokain og etanol. CE er en ny metabolitt dannet i en transesterifiseringsreaksjon mellom etanol og kokain og katalysert av virkningen av hepatiske karboksyløstraseenzymer (17, 18). Derfor blir metylkarboksylesteren AV bze (kokain) omdannet til etylkarboksylesteren AV BZE, som er kokaetylen (19).

de kjemiske strukturer av kokain (mol. wt. 303,4) OG CE (mol. wt. 317.4) OG BIOSYNTESEN AV CE er vist I Figur 1. CE er ikke et rusmiddel i seg selv, men dannes i leveren når en person drikker alkohol og også inntar kokain (20, 21).

Oppdagelse av kokaetylen

ET søk PÅ PUBMED for kokaetylen viser at Den første referansen dukket opp i 1990 til En nyhet med Tittelen Miami vice metabolite publisert i tidsskriftet SCIENCE (22). Dette fokuserte på undersøkelser av kokainrelaterte dødsfall gjort På Dade County Medical Examiner Kontor I Miami. Under gasskromatografisk-massespektrometrisk analyse (GC–MS) så rettstoksikolog Lee Hearn PhD en fremtredende topp på massekromatogrammene med molekylær ion m / z 317, som eluerte fra gc-kolonnen kort tid etter kokain m/z 303 (20). Dette uventede massefragmentet (m / z 317) kvistet Hearns interesse, spesielt da han la merke til at Det var mer utbredt da den avdøde også hadde forhøyet blodetanolkonsentrasjon (23). Videre undersøkelse av fragmenteringsmønsteret til den ukjente toppen foreslo AT DET VAR CE, og dette ble senere bekreftet ved syntese fra ecgonin og sammenligning av hele spekteret med autentisk CE-standard levert av US Drug Enforcement Agency.

De samme etterforskerne fra Miami viste at CE raskt ble dannet når leverhomogenater ble inkubert med etanol og kokain (20). Denne linjen av forskning ble utvidet Av Jatlow et al. 24), som bekreftet AT CE ikke var en gjenstand produsert under opparbeidelsen av prøver. Til stoffritt blod tilsatte de både etanol og kokain, og DET ble ikke DANNET CE da blandingen ble inkubert 37°C. DET ble Heller Ikke PRODUSERT CE Da inkubasjonsblandingen ble surgjort (pH 1-2) for å simulere forhold som eksisterte i magen.

siden disse første rapportene har FARMAKOLOGI og toksikologi AV CE blitt studert omfattende, inkludert kardiovaskulære effekter og stimulerende egenskaper (25, 26). DET ser ut TIL AT CE og kokain er equipotent i å blokkere gjenopptaket av dopamin ved synapser, som er mekanismen som hovedsakelig er ansvarlig for de behagelige, vanedannende og forsterkende effektene av de to stoffene (27).

Analysemetoder

den nære likheten i kjemisk struktur og fysisk-kjemiske egenskaper av kokain og CE (Se Figur 1) betyr at de to legemidlene samtidig ekstraheres fra biologiske medier, enten ved risting med organiske løsemidler eller ved bruk av fastfase ekstraksjonskolonner (28). Begge legemidlene er identifisert og kvantifisert i en rekke biologiske prøvetyper, inkludert blod, oral væske, mekonium, plasma, urin og hårstrenger (29).

GC-og MS-metodene som for tiden er tilgjengelige i rettstoksikologilaboratorier, gjelder for analyse AV CE, kokain og deres metabolitter (30). Verken kokain eller CE krever forutgående derivatisering før gc-eller gc-MS-analyse, selv om DETTE er nødvendig FOR AT BZE og EME skal sikre skarpe kromatografiske topper uten nevneverdig tailing (31). Deuterium-merkede analoger er tilgjengelige som interne standarder når massespektrometri brukes til analyse av kokain, CE og deres metabolitter.

GC med npd–deteksjon, gc–MS og LC-MS metoder har alle blitt brukt til analyse av kokain og CE i biologiske prøver (32). Mer populært i dag ER LC-MS-metoder eller noen bindestreksteknikk, for EKSEMPEL LC–MS-MS, fordi derivatisering er unødvendig (29). En nylig artikkel rapporterte en gc ion-felle massespektrometrisk metode for analyse av kokain, CE og deres metabolitter (33).

Farmakokinetikk

Kokain kan administreres på forskjellige måter,men for rekreasjonsformål blir stoffet for det meste tatt ved å snuse eller snuse inn i et nesebor (insufflation), noe som letter absorpsjon i blodet gjennom slimhinnene i nesehulen (34). Sammenlignet med de fleste legemidler som finnes i rettstoksikologi, har kokain en kort halveringstid for plasmaeliminering (t½) på ~1 time (35). Etter seks x t½ (6 timer) bør det derfor kun påvises spormengder av modersubstansen i rettsmedisinske blodprøver (36). SOM kokain metaboliseres CE til BZE, og det gjennomgår Også N-demetylering til normetabolitten, norkokaetylen (37).

etter intravenøs (i.v.) administrasjon AV CE (0,25 mg/kg) var gjennomsnittlig (±SE) halveringstid for eliminasjon i plasma 1,68 ± 0,11 t sammenlignet med 1,07 ± 0,09 t for samme dose kokain (38). I samme studie var forskjellen i gjennomsnittlig ± SE-toppkonsentrasjon av kokain i plasma (0,170 ± 0,024 mg/L) og CE (0,159 ± 0,030 mg/L) ikke statistisk signifikant (P > 0,05). Områder under konsentrasjons – (AUC) tidsprofilene for kokain og CE (0-60 min etter dosering) var også like; auc for kokain var 6,2 ± 0,953 mg x time / L sammenlignet med 6,8 ± 0,792 mg x time/L FOR CE (P > 0,05).

i en annen human studie ble 0,25 mg/kg kokain eller CE gitt intravenøst, og de resulterende maksimale konsentrasjonene i plasma var henholdsvis 0,195 mg/L og 0,160 mg/L (P > 0,05) (39). Etter å ha doblet dosene av hvert legemiddel til 0,50 mg / kg, var tilsvarende Cmax i plasma 0,444 mg / L for kokain og 0,329 mg / L FOR CE (P > 0,05). Etter disse to dosene var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid FOR CE fra plasma 2,48 timer (0,25 mg/kg) og 2,43 timer (0,50 mg/kg) sammenlignet med gjennomsnittlig 1,51 timer og 1,45 timer for kokain.

når deuterert kokain (d5) ble gitt oralt (2,0 mg/kg), i.v. (1,0 mg/kg) eller ved røyking (0,2 mg/kg) til seks frivillige, som også drakk etanol (1,0 g/kg), var eliminasjonshalveringstiden for kokain (CE) henholdsvis 1,8 timer (2,3 timer), 1,5 timer (2,7 timer) og 1,0 timer (2,5 timer) (40). Mengden kokain som konverteres TIL CE avhenger av administrasjonsveien, og er 34 ± 20% (oral), 24 ± 11% (i.v.) og 18 ± 11% (røyking).

i en dobbeltblind crossover-designstudie drakk 10 frivillige personer etanol (1,0 g/kg) og en time senere fikk de enten 0,30, 0,60 eller 1,2 mg/kg d5-kokain med konstant hastighet i.v. infusjon over 15 min (41). Som forventet økte maksimal plasmakonsentrasjon av kokain OG CE og Auc proporsjonalt med økende dose kokain. Halveringstiden for eliminasjon i plasma FOR CE og kokain var uavhengig av dosen, men var ~1 time lenger FOR CE. 15 ganger lavere Enn cmax for kokain for hver dose administrert. Denne studien fant at 17 ± 6% av dosen kokain ble OMDANNET TIL CE. Det ble også observert at inntak av etanol før kokain administrasjon reduserte URIN BZE nivåer med 48% og økte URIN CE og EME nivåer.

DEN lengre eliminasjonshalveringstiden FOR CE betyr at DEN kan påvises i blod eller plasma i noen timer lenger enn modersubstansen kokain, men ikke så lenge SOM BZE (t½ ~5 h) (42). BZE er målanalysen for narkotikascreening i rutinemessig saksbehandling og når det kreves bevis på kokaininntak (15, 30). Det er imidlertid ikke mulig å trekke konklusjoner om nedsatt effekt av legemidler eller tidspunkt for siste bruk fra konsentrasjonene bestemt i urin. I motsetning TIL CE er BZE ikke en psykoaktiv metabolitt av kokain og bør derfor ikke bidra til farmakologiske eller toksiske manifestasjoner av kokainmisbruk (42).

Farmakodynamikk

det er generell enighet om at de psykoaktive stimulerende effektene av kokain og CE medieres via dopaminerge nevroner i nucleus accumbens (11, 43). Begge stoffene virker ved å blokkere gjenopptaket av dopamin og dermed øke postsynaptisk nevronaktivitet (25). Dette stimulerer hjernens aktivitet som gjør folk mer energiske, mentalt våken, begeistret og gir følelser av å være høy. OG I dette henseende ser CE og kokain ut til å være ekvipotente som sentrale stimulanser (44). FORDI PLASMAELIMINASJONSHALVERINGSTIDEN TIL CE er lengre enn kokain, bidrar DETTE til å forlenge de behagelige dopaminerge effektene, noe som kan forklare hvorfor kokainavhengige ofte bruker alkohol når de misbruker kokain (45). EN studie fant AT CE var en mer potent blokkering av hjertenatriumkanaler enn kokain, noe som kan forverre de negative kardiovaskulære effektene av kokain (46).

etter at seks frivillige sniffet kokain (2 mg / kg) og umiddelbart etterpå drakk etanol (1 g / kg), ble den kokaininduserte euforien mer forbedret og forlenget sammenlignet med samme dose kokain og placebo (47). Videre var hjerteslag betydelig raskere i etanol-og kokainarmen i studien.

Følelser av ‘høy’ og effekter på kardiovaskulære parametere ble målt hos seks menn som fikk enten kokain (0,25 mg / kg) ELLER CE (0,25 mg / kg) som intravenøs bolusinjeksjon (38). I de to første timene etter dosering var både kokainets høye og legemiddelinduserte effekter på hjertefrekvens og blodtrykk lavere etter CE sammenlignet med en tilsvarende dose kokain.

Kokain utøver kraftig forsterkende effekter etter kronisk bruk, noe som fører til fysiologisk og psykologisk avhengighet. Mange mennesker utviser narkotikasøkende oppførsel, og følgelig har de en tendens til å gå tilbake etter en periode med avholdenhet (43). Det finnes ingen effektiv farmakoterapi for behandling av kokainavhengighet, selv om dette er et aktivt og pågående forskningsområde (48).

BLODKONSENTRASJONER AV CE

konsentrasjonene AV CE i blod etter samtidig inntak av alkohol og kokain er vanskelig å forutsi, fordi mye avhenger av mengden av forløperlegemidler inntatt og rekkefølgen og tidspunktet for administrasjon. Uten å drikke alkohol bør DET ikke være noen MÅLBAR CE i blodet etter bruk av kokain. IMIDLERTID er DET situasjoner NÅR CE kan være målbar i blod etter at konsentrasjonen av etanol har falt under den vanlige analytiske avskjæringen på 0,01 g% som brukes i mange laboratorier.

administreringsordren for forløperlegemene er også et viktig hensyn, for eksempel hvis etanol ble konsumert flere timer før eller etter inntak av kokain. DANNELSEN AV CE er sannsynligvis gunstigere med en eksisterende høy blodetanolkonsentrasjon når personen begynner å ta kokain. Dette følger på grunn av kokainets relativt korte eliminasjonshalveringstid fra plasma på ~1 time, slik at konsentrasjoner kan være ubetydelige når en person drikker etanol. Med lave konsentrasjoner av kokain i blod bør DET ikke produseres MYE CE, uavhengig av mengden alkohol som forbrukes (49). Dette gjør det vanskelig å forutsi, i hvert enkelt tilfelle, KONSENTRASJONEN AV CE i biologiske prøver analysert i kliniske og rettsmedisinske tilfeller.

DEN omtrent en time lengre eliminasjonshalveringstiden FOR CE sammenlignet med kokain betyr at sistnevnte kunne rapporteres som ‘negativ ‘ eller’ ikke oppdaget ‘ når CE fortsatt var målbar i kroppsvæsker. Dette vil likevel bekrefte at en person tidligere hadde inntatt både etanol og kokain.

CE ble først identifisert i obduksjonsblod ved konsentrasjoner fra 0,05 mg / L til 0,31 mg / L når co-eksisterende kokainkonsentrasjoner var fra < LLOQ til 4,03 mg / L og blodetanoltilfeller var 0,03-0,46 g% (20). I en senere rapport fra samme laboratorium varierte KONSENTRASJONENE AV CE i postmortemblod (N = 6) fra 0,03 mg/L til 0,55 mg/L når kokain varierte fra 0,03 mg/L til 1,4 mg/L og blodetanol var 0,01–0,10 g% (32).

i 62 medisinske undersøkelsessaker var gjennomsnittlig konsentrasjon av kokain, CE og etanol i blod og glasslegeme (VH) ikke signifikant forskjellig (50). KONSENTRASJONENE AV CE i både blod og VH var imidlertid omtrent 20 ganger lavere enn konsentrasjonene av kokain. I en annen rapport om syv kokainrelaterte dødsfall var gjennomsnittet (område) AV CE-konsentrasjoner 0,348 mg/L (0,073–1,45), sammenlignet med 0,758 mg/L (0,034–4,37) for kokain og 0,12 g% (0,02–0,24) for blodetanol (24).

hos 41 sykehusinnleggelser, hovedsakelig traumepasienter, med forhøyet blodetanol (gjennomsnittlig 0,168 g%) var gjennomsnittlig kokain-og CE-konsentrasjon i blod henholdsvis 0,117 mg/L og 0,112 mg/L (51). Hos legemiddelpositive akuttpasienter hadde 28 individer kokain, CE og etanol i plasma ved gjennomsnittlige konsentrasjoner (område) på 0,0862 mg / L (0-0, 335) for kokain, 0.0584 mg/L(0-0, 250) FOR CE og 0,12 g% (0,005–0,31) for etanol (52). I den samme studien var kokain-og CE-konsentrasjonene svært korrelerte (r = 69), men ingen korrelasjon ble funnet MELLOM CE og etanol (r = -0,078).

HOS 68 urbane traumepasienter BLE CE identifisert i plasma ved gjennomsnittlig ± SE (område) med konsentrasjoner på 0,041 ± 0,027 mg/L (0,003–0,213 mg/L). Alle pasientene var også positive for kokain med en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (område) på 0,093 ± 0,052 mg / L (0,004–0,699 mg/L). Etanol ble rapportert positiv hos 56% av pasientene ved et gjennomsnitt (område) av konsentrasjoner på 0,175 ± 0,085 g% (0,012-0,37 g%). Korrelasjonen av kokain-og CE-nivåer i plasma i denne studien var lav og ubetydelig (53).

konsentrasjonstidsprofilene FOR CE og kokain ble bestemt etter at seks friske menn drakk etanol (1,0 g/kg) før de sniffet kokain (2 mg/kg) (54). I etanol-kokainarmen i studien var gjennomsnittlig konsentrasjon av kokain i plasma 0,366 mg/L, som var merkbar høyere ENN CE, som nådde maksimalt 0.062 mg/L og plasma etanol var i gjennomsnitt 0,113 g%.

etter at åtte frivillige sniffet 100 mg kokain og også drakk etanol (0,8 g / kg), var gjennomsnittlig MAKSIMAL CE-KONSENTRASJON i plasma 0,049 mg / L sammenlignet med 0,331 mg/L for kokain. I den samme studien var gjennomsnittlig konsentrasjon av etanol i plasma 0,1 g% (55).

etter å ha tatt enkle rekreasjonsdoser kokain og etanol, er KONSENTRASJONEN AV CE i blod eller plasma betydelig lavere enn kokain (55). Men i virkelige situasjoner vil mye avhenge av rekkefølgen, timingen og dosene av de to forløpermedisinene. Etter gjentatt overstadig bruk av kokain, VIL KONSENTRASJONEN AV CE i blodet tendens til å hope seg opp, på grunn av sin lengre plasma eliminering halveringstid. Under disse omstendighetene kan man forvente høyere CE-konsentrasjoner når en person inntar en ny dose kokain, avhengig av mengden tatt (56).

Toksisitet

FORDI BÅDE CE og kokain er farmakologisk aktive substanser, kan man legge sammen blod-eller plasmakonsentrasjonene av de to substansene når toksikologiske resultater tolkes i rutinemessig saksbehandling. Summen av kokain-og CE-konsentrasjonene bør gi en mer pålitelig indikasjon på intensiteten av legemiddeleffekter på menneskers ytelse og atferd og risikoen for toksisitet og overdosedød (57).

Studier på mus viste at dødeligheten AV CE, som bestemt AV LD50, overgikk kokain og begge stoffene var mer giftige enn etanol (58). LD50 AV CE hos Long-Evans rotter var 96 mg / kg for hunner sammenlignet med 70 mg/kg for hanner (59). LD50 var imidlertid også avhengig av den spesielle stammen av rotter som ble testet. Det generelle funnet fra dyrestudier indikerer at CE er potensielt farligere enn kokain ved medierende dødelighet (lavere LD50), HOS Swiss-Webster-mus VAR LD50 62 mg/kg FOR CE sammenlignet med 93 mg/kg for kokain (23).

både kokain og CE er kraftige stimulanter av sentralnervesystemet (CNS) som virker via dopaminerge nevroner, noe som fører til hypertensjon, økt hjerterytme og forhøyet kroppstemperatur, noe som sannsynligvis overdriver risikoen for kardiotoksisitet (60). Anekdotiske bevis tyder på at kroniske kokainbrukere kan manifestere seg i opphisset delirium og narkotikainduserte kramper (61).

funnene ved obduksjon i kokainforgiftning dødsfall er generelt lik ANDRE cns sentralstimulerende midler, som amfetamin eller metamfetamin (62, 63). Dette inkluderer hjerneblødning, slag eller andre uønskede kardiovaskulære hendelser (64, 65). Misbruk av kokain forstyrrer også kroppens termoregulering, noe som kan føre til dødsfall fra hypertermi, spesielt når stoffet misbrukes i et varmt klima og ved høyere miljøtemperatur (66).

Avsluttende bemerkninger

CE ER en farmakologisk aktiv metabolitt av kokain som dannes i kroppen når en person drikker alkohol og også inntar kokain. KONSENTRASJONEN AV CE produsert er vanskelig å forutsi, fordi den vil avhenge av dosen av hvert forløpermiddel og tidspunktet for administrering av hvert (40). Både kokain og CE stimulerer CNS og forsterker følelsen av høy fremkalt av kokain. Fordi akutt toksisitet av kokain er forbedret i NÆRVÆR AV CE, bør konsentrasjonene av de to legemidlene legges sammen når effekter på ytelse og oppførsel og risiko for rus og død vurderes. ROLLEN SOM CE spiller i akutte forgiftninger forbundet med kokainmisbruk bør ikke undervurderes. Når rettsmedisinske blodprøver er positive for både etanol og kokain, anbefales en dedikert kvantitativ bestemmelse av MENGDEN CE tilstede og konsentrasjonen rapportert sammen med andre legemidler for å hjelpe til med å gjøre en korrekt tolkning.