Fremskritt i patenterte CB1-reseptorantagonister for fedme

Fedme blir til en global bekymring, og Den må tas opp seriøst. Over 1,9 milliarder voksne er rapportert å være overvektige og mer enn 650 millioner mennesker er funnet å være overvektige. Overraskende dreper fedme og overvekt flere mennesker enn problemet med undervekt . Begrensede farmakologiske muligheter for behandling av fedme kan være en årsak til et større antall dødsfall.

Kontroll av kosthold, mosjon, narkotika og invasiv kirurgi er noen av dagens strategier som brukes for kontroll av fedme. Alle disse strategiene er effektive, men alle lider av det ene eller det andre problemet. Den siste prosedyren, ‘bariatrisk arteriell embolisering’, anses å være et alternativ til resten av andre kontrollerende metoder, hvor hovedarterien som leverer blod til fundus, er blokkert. Dette reduserer blodtilførselen til fundus og reduserer frigivelsen av peptidhormon, ghrelin som virker på hypothalamus, og reduserer til slutt følelsen av sult . En ny enhet blir også designet med evnen til å blokkere strømmen av kalorier til kroppen ved delvis å tømme magen. Bruk av mageballonger er også godkjent. Nye formuleringer blir utarbeidet med lavdose phentermine og lorcaserin med utvidet frigivelse for å forbedre effekten av disse legemidlene. Dessverre har alle disse vist seg å være midlertidige løsninger på det kroniske problemet med fedme .

For tiden er det bare fem godkjente legemidler/formuleringer tilgjengelig for kontroll av fedme. Orlistat er en perifert virkende pankreatisk lipasehemmer, kjent for å redusere absorpsjon av inntatt fett, men det lider av gastrointestinale bivirkninger. Qsymia® er en kombinasjon av appetittundertrykkende sympatomimetisk amin phentermine og antikonvulsiv topiramat. Contrave® er en annen kombinasjon av to legemidler, bupropion, en dopamin-og norepinefrinreopptakshemmer og naltrexon, en opioidreseptorantagonist som brukes til behandling av avhengighet. Lorcaserin er en selektiv serotonin 2c (5HT-2c) reseptoragonist, som er ansvarlig FOR stimulering AV 5ht-2c reseptorer i appetittkontrollsenteret i hjernen. Og den siste er liraglutid, en glukagonlignende peptid 1-reseptoragonist . Selv om disse fem stoffene / formuleringene er godkjent for formålet, er de ikke så effektive. Dermed blir det gjort anstrengelser for oppdagelsen av nye anti-fedmemidler med forbedret effekt og sikkerhetsprofil.

Rimonabant, en selektiv CB1 endocannabinoid reseptorantagonist, utviklet Av Sanofi–Aventis (Paris, Frankrike) som Acomplia® ble først godkjent For Det Europeiske markedet i år 2006 for behandling av fedme, men det måtte trekkes tilbake innen 2 år på grunn av dets psykiatriske bivirkninger. Den 8. oktober 2010 annonserte Abbott Laboratories (IL, USA) at sibutramin, en dobbel serotonin-norepinefrinreopptakshemmer, ble trukket tilbake fra DET AMERIKANSKE markedet på grunn av økt risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser og lav effekt .

Cannabinoid 1-reseptor: et mål for behandling av fedme

endocannabinoid-systemet er involvert i regulering av metabolisme og energi homeostase . Cannabinoid 1 (CB1) og cannabinoid 2 (CB2) reseptorer er medlemmer Av superfamilien Av G-proteinkoblede reseptorer . Sentrale CB1-reseptorer er godt fordelt i hypothalamus. Orexigenic / anorexigenic signaler er regulert av sentrale CB1 reseptorer og dermed modulere energibalansen og mate atferd som til slutt styrer matinntaket. CB1-reseptorer distribueres også i perifert vev som tarm, lever, hepatocytter og hvite fettvev. CB1-reseptor styrer også ulike kognitive, motoriske, emosjonelle og sensoriske funksjoner, og formidler nevrotransmitterfrigivelse . Diettindusert fedme observeres på grunn av fettsyresyntese, initiert ved aktivering av HEPATISKE CB1-reseptorer, som viser at perifere CB1-reseptorer også er involvert i fedme .

Utforming av sikre CB1-reseptorantagonister

Seponering av rimonabant på grunn av dets psykiatriske bivirkninger hadde en negativ innvirkning på forskningsprogrammet som involverte oppdagelse av NYE CB1-reseptorantagonister av RIMONABANT-typen. Nylig har denne trenden endret seg, og forskere har begynt å fokusere på utvikling AV CB1-reseptorantagonister som har begrenset eller null evne til å krysse blod-hjernebarrieren . For å unngå negative psykiatriske effekter må en forbindelse utformes på en måte at den er mindre hydrofob og mer polar i naturen for å gjøre den ugjennomtrengelig i CNS og forbli lokalisert i perifert vev. JD5037, EN CB1R inverse agonister OG AM6545, en nøytral antagonist er interessante forbindelser da disse er perifert begrenset og beholder evnen til å redusere fedme uten å ha sentrale bivirkninger. Kronisk administrasjon AV JD5037 er funnet å være mer effektiv ENN AM6545 i å redusere matinntak, kroppsvekt og adiposity uten å komme inn i hjernen. DETTE gjør JD5037 til et ideelt anti-fedmemiddel som reduserer kardiometabolisk risiko. Det polare overflatearealet og hydrofobiciteten styrer hovedsakelig passiv diffusjon av et molekyl gjennom blod-hjernebarrieren. Forbindelser med < 60Å polart overflateareal kan lett trenge inn i blod-hjernebarrieren. Så blir det gjort anstrengelser for å designe forbindelser som har mer polar overflate, slik at en forbindelse er begrenset til periferområdet, og bare avskaffer cns-bivirkningene .

Patenterte CB1–reseptorantagonister

CB1-reseptorantagonister oppdaget i det siste tiåret har blitt patentert av forskjellige grupper, Nemlig Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Sør-Korea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japan), Merck and Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Danmark), Eli Lilly and Company (I USA), Schering Corp. (NJ, USA), University Of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, Sør-Korea) OG AstraZeneca AB (STORBRITANNIA). Disse gruppene har patenterte forbindelser som har azetidin, azulen, imidazol, immidazolin, morfolin, piperazin, pyrrol, pyrazol, pyrrolidin, pyridin, pyrimidin, purin, tiofen og triazolstillas . Noen viktige forbindelser fra hver kategori er uthevet i de følgende avsnittene.

USA-baserte Jenrin Discovery har et langvarig forskningsprogram for å identifisere perifert begrensede CB1-reseptorantagonister. DETTE selskapet har innlevert det høyeste antall patenter relatert TIL CB1-reseptorantagonister som dekker forbindelser av pyrazol-serien i patent WO2009/033125A1, nye sulfonamid-og karboksamidholdige pyrazolinderivater I patent US2007/0259934A1, substituerte n-fenyl-5-fenyl-pyrazolin-3-ylamider i patent US2009/0286758A1 og diastereomere pyrazolinderivater i tre forskjellige patenter wo2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Nye purinderivater I patenter US20100041650A1 OG US8252791B2 har også blitt hevdet. Substituerte aminoazetidiner hevdes i patent US20110160179A1 som PERIFERT virkende CB1-reseptorantagonister med mindre eller null cns-bivirkninger. Selv Om Jenrin Discovery har patentert noen purinholdige forbindelser, har en forskningsgruppe fra Research Triangle Institute også patentert perifert begrensede difenylpurinderivater I WO2013/123335A1, med sammensatte N-(1-(8-(2-klorfenyl) – 9 – (4-klorfenyl) – 9H-purin-6-yl) piperidin-4-yl) – 2-cykloheksylacetamid med en ki-verdi på 0.00193 µ og selektivitet (CB1/CB2) forhold på 1223, som den mest potente forbindelsen blant de patenterte purinderivatene.

Sanofi, et fransk multinasjonalt pharma selskap tidligere Kjent Som Sanofi-Aventis har det nest høyeste antall patenter Etter Jenrin Discovery, PÅ CB1 reseptorantagonister. Teamet Fra Sanofi har hevdet en serie nye tiofen-2-karboksamidderivater i patent US2011/0183960A1 som har 1-({4-(2,4-diklorfenyl)-5–2-tienyl}karbonyl)-4-fenylpiperidin-4-karboksamid med EN IC50-verdi på 0,5 µ som den mest potente forbindelsen. Pyrrolderivater ble patentert I WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 OG US8680102B2. Blant pyrrolholdige derivater viste den mest aktive forbindelsen, 1–1-metyl-1h-pyrrol-2-karbonyl]-4-(4-fluorobenzylamino)piperidin-4-karboksamid, EN IC50-verdi på 0.5 µ. Den 26. August 2010 arkiverte Sanofi–Aventis et patent US2011 / 0053908A1, som ble publisert 3. Mars 2011. I dette patentet viste azetidinderivat 4–2-trifluoromethylbenzonitril den høyeste aktiviteten med En Ki-verdi på 0.002 µ.

i patentene WO2012/030170A3 OG US2013/0158025A1 hevdet Sør-Korea-baserte Amorepacific Corp. nye pyrazolopyrimidinderivater som perifert virkende CB1-reseptorantagonist. Blant de rapporterte serien, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) metanol viste EN IC50 verdi av 0.004 µ 4-Metyl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-karboksamid som en cannabinoid CB1 nøytral antagonist har blitt patentert i to forskjellige patenter, WO2009/124950A2 OG US2011/0028517A1, AV En forskningsgruppe Fra Spania, Laboratorios Del Dr Esteve. I 2007 patenterte Sverige-Baserte AstraZeneca AB benzimidazolderivater som CB1-antagonister I WO2007/145563A1. Blant de rapporterte seriene av forbindelser viste 1-({2-tert-butyl-1–1h-benzimidazol-5-yl}karbonyl)-n-cyklopropylpiperidin-3-karboksamid den høyeste aktiviteten med Ki-verdi på 0,01917 µ. En gruppe Fra Eli Lilly & Co. har patentert 1,5-difenyl-pyrrolidin-2-ones i patenter WO2008 / 070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 OG US8420654B2. Sammensatt (3R, 5R)-3–5–1-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin-2-one viste den høyeste aktiviteten med Ki-verdi på 0.00091 µ med selektivitet (CB1/CB2) forhold på mer enn 15 000.

Green Cross Corporation, kjent SOM GC Pharma, et Sørkoreansk biofarmasøytisk selskap har patentert ulike pyrazolholdige forbindelser som CB1-reseptor inverse agonister/antagonister for behandling AV fedme og fedmerelaterte metabolske forstyrrelser GJENNOM WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, us7875647b2 og us8309584b2. Den mest potente forbindelsen, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-tiadiazol viste EN IC50-verdi på 0,87 nM. I år 2008 har samme gruppe også patentert noen heteroaryl imidazolderivater SOM CB1-reseptorantagonister i patent WO2008/105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole den mest potente forbindelsen som hadde oksadiazolring i fjerde posisjon av imidazolringen viste EN IC50-verdi på 1.114 nM. En Annen Sørkoreansk, Hanmi Pharm. Medeier. patentert noen nye 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-karboksaminderivater i år 2014. I henhold til PATENT WO2014/208939 viste de oppfunnede forbindelsene CB1-reseptorantagonistaktivitet med høy selektivitet for perifert vev. Sammensatt (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-metylbutanamid viste EN IC50-verdi på 3 nM. Belgia-baserte Janssen Pharmaceutica NV (for tiden Kjent Som Janssen Research and Development, en del Av Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) patenterte tetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulener I patent US8012957B2 SOM CB1-reseptorantagonister. Sammensatt (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-karboksylsyre tert-butylester viste 52% hemming ved en konsentrasjon på 0.2 µ.

i patentene US2010 / 0029697A1 OG US2010/0063032A1, Merck og Co. Inc., hevdet substituerte pyridopyrimidinderivater. Den mest potente forbindelsen i serien, 2-tert-butyl-7-(2-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)pyridopyrimidin viste EN IC50 verdi av 0.0006 µ. I et annet patent WO2008 / 094476A1 har substituerte pyranopyridiner blitt hevdet. Substituerte 3-alkylazetidinderivater har også blitt patentert viser sentral aktivitet I patenter US20070123505A1 OG US7906652B2. Forbindelse 3 — 2-metylpropyl]azetidin-1-yl)metyl] benzo-nitril viste EN IC50-verdi på mindre enn 1 µ med 100 ganger selektivitet. I år 2009 HAR Uk-baserte Vernalis Research Ltd også patentert azetidinkarboksamidderivater I EP1620395B1. I serien viste sammensatt 3–n-(tert-butyl)azetidin-1-karboksamid en Ki verdi av 0.0006 µ. Merck Og Co. Inc., har også hevdet sulfonylerte piperaziner som cannabinoid-l-reseptormodulatorer I patentet US2009/0247499A1. Den mest potente forbindelsen 4-(4-trifluormetylfenyl-acetyl)-1-((3-cyklopropyl-5-trifluormetyl-fenyl)sulfonyl)piperazin tilbød IC50 verdien av 0.00124 µ. Et lag Fra Merck Sharp & Dohme Corp. (Tidligere Kjent Som Schering Corporation) opererer som et datterselskap Av Merck & Co. Inc., har hevdet noen substituerte furopyridiner i patent EP2146997B1. Den mest potente forbindelsen, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroksyacetamid ble funnet å ha EN IC50-verdi på 0,4 nM.

Det Danske bioteknologiselskapet 7TMN Pharma A / s har i sine patenter WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 OG US8124634B rapportert cannabinoidreseptormodulatorer med pyrazol stillas som perifert virkende forbindelser. Den mest potente forbindelsen blant dem var 1-(2,4-diklorfenyl)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl) fenyl)-4-merkapto-N – (piperidin-1-yl) 1H-pyrazol-3-karboksamid en Ki-verdi på 0,35 nM med selektivitet i forhold fra 22 til 480 FOR CB1-reseptorene. I år 2010 forskere Fra National Tsing Hua University I deres patent, US20100144734A1 hevdet 1,2,3-triazolderivater som nye cannabinoid – 1 reseptorantagonister. 2-(4,5-bis(2,4-diklorfenyl-2h-1,2,3-triazol-2-yl)-n-(4-fluorobenzyl)acetamid viste den høyeste aktiviteten i serien MED IC50-verdi på 11,6 nM med signifikant selektivitet FOR CB1 over CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, en Gruppe Belgiske selskaper har hevdet 1H-1,2,4-triazol-3-karboksamidderivater som CB1-reseptorantagonister I patentet EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV har også hevdet I sine patenter, US7495108B2 OG EP1725536B1, imidazolinderivater som HAR CB1-antagonistisk aktivitet. Den mest potente forbindelsen, 1-(4-klorfenyl) – 2-(2,4-diklorfenyl) – n-cykloheksyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-4-karboksamid viste en pa2-verdi på 7,7.

Schering Corp. har hevdet diarylmorfolinderivater i to forskjellige patenter med ANDRE ord, WO2008/130616 A2 OG US2010/0197564A1 og erstattet piperaziner i et annet patent, WO2009/005645A1, SOM CB1-reseptorantagonister. Diarylmorfolinderivatene 2 – (5-(2,4-diklorfenyl) – 4 – (4-klorfenyl) morpholin-2-yl)-n-(pyridin-3-sulfonyl) etanamin viste den høyeste aktiviteten med En Ki-verdi på mindre enn eller lik 0.025 µ.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, Et Japansk selskap i PATENTET WO2007/046548A1 og Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation I patentene US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 OG EP2035427 avslørte pyrazolopyrimidinderivater som cannabinoidreseptorantagonister. DEN mest potente forbindelsen blant de rapporterte seriene viste EN IC50-verdi på mindre enn 0.01@m med CB1/CB2 selektivitet ratio på mer enn 500.

Universitetsretten Ved Universitetet I Aberdeen (Aberdeen, STORBRITANNIA) i patentet WO2012/117216A1 avslørte N – (arylalkyl) – 1h-indol-2-sulfonsyre amider som cannabinoidreseptor allosteriske modulatorer. Forbindelsen N-((4′-fluorobifenyl-4-yl)metyl) – 1H-indol-2-sulfonamid viste EN IC50 verdi av 0.001 µ.

Forstanderskapet Ved University Of Arkansas (AR, USA) i patentet WO2013/106349A1 hevdet aminoalkylindol inneholdende derivater som nøytrale CB1-reseptorantagonister. (1-Butyl-7-metoksy-3 (nafthalen-1-ylmetyl) – 1h-indol viste En ki-verdi på 15,4 nM. University Of Arkansas og University Of Kansas (KS, USA) hevdet I deres patent US2015 / 0266820A1 noen aminoalkylindoler og relaterte forbindelser som nøytrale CB1-reseptorantagonister for behandling av fedme. I patent WO2012/160006A1, NIH Og Medisinsk Forskning har hevdet noen steroide forbindelser SOM CB1 reseptorantagonister. 17α-Metylpregnenolon ble funnet å være mer effektiv enn pregnenolon som CB1-reseptorantagonist.

USA, representert Ved Sekretær, Department Of Health And Human Serv. Bethesda har patentert 4,5-dihydro-1h-pyrazol-1-karboksimidamidderivater i to forskjellige patenter, US2016/0257654A1 OG WO2017/151802A1. Det mest potente derivatet blant den rapporterte serien av forbindelser viste En Ki-verdi på 2,7 nM.

i år 2012 hevdet forskere FRA USA-baserte University Of Connecticut i patentet US2012 / 0046280A1 heteropyrrolanaloger som imidazoler, tiazoler, oksazoler og pyrazoler som HAR CB1 og/eller CB2 cannabinoidreseptor modulerende aktivitet. De patenterte forbindelsene hadde selektivitet for CB1-eller CB2-reseptorene, som nøytrale antagonister, som fortrinnsvis virker PÅ CB1-reseptorer i det perifere nervesystemet, og/eller som nitrogenoksiddonorer.

kort sagt, hvis vi ser tilbake på REISEN TIL CB1-reseptorantagonister som trygge anti-fedmemidler som starter fra rimonabant, har forskere utnyttet et bredt utvalg av heterocykliske stillas som fører til innlevering av et stort antall patentsøknader. For å modifisere cns-gjennomtrengningen har polar overflate av de resulterende molekylene blitt forbedret, noe som fører til forbedring i serum til hjernekonsentrasjoner av testforbindelsene. CB1 / CB2 selektivitet forholdet har også blitt forbedret for et stort antall av de syntetiserte testforbindelser. Dessverre suksess har unngått forskerne som nå, som INGEN AV CB1 reseptor antagonister har kommet på markedet, men det er et spørsmål om tid når vi smake fruktene av denne slite forskning og har en perifert virkende CB1 reseptor antagonist som en effektiv anti-fedme narkotika.