Hvorfor Du bør være forsiktig med sammensatte utfall i kliniske studier

et “sammensatt endepunkt” er når forskere i en klinisk studie bestemmer seg for å kombinere flere målbare utfall til et enkelt resultat.

Her er et ekte eksempel fra 2018, av et hjertesykdomsmiddel Som heter Repatha, laget Av legemiddelfirmaet Amgen. De sammensatte resultatene er fet:

” amgen annonserte AT FOURIER-studien som evaluerte Om Repatha reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser, møtte sitt primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt (MI), ikke-dødelig slag, sykehusinnleggelse for ustabil angina eller koronar revaskularisering).”

Sammensatte utfall brukes ofte i studier som tester nye behandlinger for kardiovaskulær sykdom, men de finnes på tvers av medisinsk forskning. En studie kan se på hvordan en enkelt intervensjon påvirket flere ting, for eksempel:

• forekomst av hjerteinfarkt, hjerneslag eller plutselig død.
• dødsraten eller kronisk lungesykdom hos premature babyer
• graden av fullstendig eller delvis organavstøtning i transplantasjoner

bruk av sammensatte utfall har sine fordeler og ulemper, Men for journalister og nyhetsforbrukere er det godt å være forsiktig når du kommer over dem.

hvorfor bruke sammensatte resultater i kliniske studier?

den største fordelen med denne tilnærmingen er økt statistisk effektivitet. Ved å måle mer enn ett resultat og kombinere dataene i ett enkelt utfall, har forskerne en lettere tid som viser en statistisk signifikant forskjell mellom behandlingsgruppen og kontrollene. Dette gjør det mulig for studier som krever færre pasienter, tar mindre tid, og til slutt er mer kostnadseffektive.

denne tilnærmingen kan imidlertid også åpne døren for misdirection og statistisk fingerferdighet.

en måte dette kan skje på er ved å kombinere komponenter med varierende klinisk betydning. Som Gloria Cordoba, Fra Københavns Universitet, og kolleger bemerket i EN BMJ-analyse, kan slike kombinasjoner få en behandling til å virke mer effektiv enn den egentlig er:

for eksempel, anta at et stoff fører til en stor reduksjon i et sammensatt utfall av ” død eller brystsmerter.”Dette funnet kan bety at stoffet resulterte i færre dødsfall og mindre brystsmerter. Men det er også mulig at kompositten ble drevet helt av en reduksjon i brystsmerter uten endring, eller til og med en økning, i døden.

Villedende implikasjoner

for å hjelpe leserne til å forstå hvilke komponenter i kompositten som er mest ansvarlige for enhver behandlingseffekt, legger mange eksperter vekt på viktigheten av å presentere data for alle sammensatte komponenter i publiserte forskningsstudier.

Men I sin systematiske gjennomgang av 40 randomiserte studier fant Cordoba et al at bare 60% av studiene de så på, ga pålitelige estimater for alle sammensatte komponenter. I mange studier var det en misvisende implikasjon at resultatene gjaldt den viktigste kliniske komponenten av kompositten, da resultatene hovedsakelig kunne tilskrives mindre alvorlige komponenter.

noen kompositter er basert på ‘dom samtaler’

Her er en annen bekymring med kompositter: Mange studier bruker komponenter, for eksempel sykehusinnleggelser, som er basert på en dom samtale gjort av klinikere gjennomføre studien. Og disse er ofte komponentene i kompositten som viser størst effekt og bidrar mest til et generelt positivt resultat.

Forskere på en stor NIH-finansiert klinisk studie møtte nylig kritikk for å legge til disse “dommekall” – utfallene til studien etter at den allerede var i gang.

Dette er problematisk, Cordoba og kollegaer noterer, fordi klinikere ofte ikke er blinde for behandlingen som studiepasienter mottar (dvs.de vet om pasienten er i eksperimentell behandlingsgruppe eller placebo/kontrollgruppe). Og så kan deres dom i disse tilfellene lett bli partisk av deres kunnskap om pasientens studiegruppefordeling.

ikke overraskende er studier som inkluderer slike “klinikerdrevne” komponenter mer sannsynlig å rapportere et statistisk signifikant resultat for det primære utfallet.

Skiftende endepunkter kan føre til kirsebærplukkede data

en endelig advarsel innebærer studier som “kirsebærplukker” data som skal inkluderes i kompositten. Når komponentene i kompositten ikke er tydelig identifisert før studien, kan forskere bli fristet til å blande og matche utfallskomponenter til de kommer til et statistisk signifikant resultat (noe som er bundet til å skje til slutt på grunn av tilfeldighet). I En studie utpekt Av Cordoba et al, var det primære utfallet en sammensetning av 8 forskjellige komponenter som ikke var statistisk signifikant. Forfatterne rapporterte imidlertid også om en rekke sekundære kompositter som besto av ” kombinasjoner av primære endepunkter samt død fra enhver årsak.”

disse kombinasjonene ble ikke spesifisert i studien, Men Cordoba beregnet 502 måter at disse komponentene kunne kombineres. Det er ikke noe sjokk at forskerne til slutt viste et statistisk signifikant resultat for en av disse kombinasjonene—et funn som ble utpekt for vekt i studien abstrakt, men som er av usikker klinisk betydning.

Bunnlinjen

vi må være forsiktige når vi rapporterer om studier som bruker sammensatte utfall. Når disse studiene rapporterer en fordel, bør journalister vurdere om det var en lignende effekt på alle komponenter i kompositten; hvis ikke, bør de identifisere hvilken komponent av kompositten som primært var ansvarlig for resultatet, og forklare om den komponenten er mer eller mindre viktig enn de andre. Vær spesielt forsiktig når komponenten krever en dom samtale på den delen av klinikeren (f. eks sykehusinnleggelser, henvisning til kirurgi, initiering av nye antibiotika), da disse tiltakene er mer sannsynlig å vise et positivt resultat som kan gjenspeile skjevhet på den delen av forskerne.

Til Slutt er Det også viktig å sjekke om komponentene i kompositten ble bestemt før studien ble initiert (a priori) eller etter at den var fullført (post hoc). Dette kan ofte hentes enten fra en nøye lesning av selve studien eller ved å sjekke registeroppføringen (hvis en eksisterer) på clinicaltrials.gov.

Forsøksregistre gir en oversikt over hvilke utfall som ble spesifisert før studien startet, slik at forskere ikke senere kan bestemme seg for å velge andre resultater som viste en fordel. Post hoc-endringer i komposittkomponentene bør generelt ses med skepsis.

tilbake til “Tips For Å Forstå Studier”