Intravenøs Klonidin: En Nyttig Og Sikkerhetssedasjon For Kritisk Syke Barn

Aim

for å bestemme nytten og sikkerheten av intravenøs infusjon av klonidin hos kritisk syke barn.

Metoder

Prospektiv, enkeltsenter observasjonsstudie fra januar 2013 til desember 2014. PICU Av Sykehus Sant Joan Dé.

Resultater

73 pasienter ble inkludert. Median alder 7,9 måneder. Grunner for opptak: Respirasjonssvikt( 42,5%) og post-hjertekirurgi (30,1%). MEDIAN PICU lengde på oppholdet: 14 dager. 72 pasienter ble intubert. Median bruk av klonidin var 4 dager. Årsak til å velge klonidin: for å forbedre tidligere sedasjon. Vi fant ingen store bivirkninger, men noen asymptomatisk bradykardi.

Konklusjoner

Klonidin synes å være et godt alternativ for sedasjon hos kritisk syke barn.

Nøkkelord

Klonidin, Sedasjon, Kritisk syke barn

Innledning

Kritisk syke barn som er innlagt På Pediatrisk Intensivavdeling (PICU) får ofte analgesi og sedasjon for smerte, komfort og sikkerhet. Videre omfatter de nye målene med sedasjon vedlikehold av det nevromuskulære systemets funksjon tidlig ved ventilasjonsstøtte, synkronisering av pasienten til ventilatoren og minimering av sirkulasjonsbivirkninger mens pasientens komfort og kognitive evner balanseres .

Opioider og benzodiazepiner er de hyppigst administrerte, men langvarig bruk av disse legemidlene er forbundet med toleranse og tilbaketrekning, undertrykkelse av respirasjonsdrift med langvarig ventilasjon, forstoppelse og forsinket enterisk mating .

Klonidin er en blandet alfa-1-og alfa-2-adrenoseptoragonist med en dominerende alfa – 2-virkning . Den har en sedativ effekt mediert ved binding til postsynaptiske alfa-2-reseptorer i pontin locus ceruleus, noe som reduserer noradrenerg utgang og derved letter avfyring av hemmende nevroner, hovedsakelig gamma-aminosmørsyre-systemet. Klonidin har en analgetisk virkning ved binding til alfa-2-reseptorer i dorsalhornet og supraspinal-områdene og reduserer dermed frigivelsen Av p-substans . Det forårsaker også perifer vasodilatasjon og en reduksjon i systolisk blodtrykk, hjertefrekvens og hjerteutgang ved å redusere sympatisk nervesystemaktivitet. Klonidin har varierende grad av affinitet for andre cellulære komponenter som kalles Ikke-Adrenerge Imidazolinbindingssteder (NAIB). Det ser ut til at den hypotensive effekten av klonidin vil skylde mer til deres affinitet for EN TYPE NAIB, kalt I1-reseptorer .

da klonidin er lipidoppløselig, trenger det inn i blod-hjernebarrieren for å nå hypothalamus og medulla . Det krever ikke transformasjon til et annet stoff før dets virkning og ca 20-40% er bundet til protein. 50% av legemidlet metaboliseres i leveren til inaktive metabolitter som utskilles i urinen med en halveringstid på 8-18 timer .

Klonidin kan gi doseavhengig sedasjon med kardiovaskulær stabilitet og en merkbar mangel på narkotika toleranse og uttak. Disse attributtene tyder på at klonidin kan være en nyttig kontinuerlig intravenøs sedativ i Kritisk syke barn .

bruken av klonidin i pediatri har vokst de siste 10-15 årene . Flere studier beskriver de gunstige effektene av klonidin ved premedisinering i pediatrisk anestesi, forebygging av agitasjon, forlengelse av postoperativ analgesi som et supplement til regional anestesi, reduksjon av insidensen av postoperativ oppkast og behandling av delirium . Klonidin kan også brukes ved opiatavbruddsbehandling, attention deficit / hyperactivity disorder, Tourettes syndrom, schizofreni og Korsakoff syndrom .

rapporter om bruk som intravenøst sedativ og analgetisk til spedbarn og I PICU er imidlertid ikke tilstrekkelig undersøkt .

det første målet med denne studien var å beskrive bruken av intravenøs klonidininfusjon sammen med andre sedative midler. Bivirkninger av klonidin ble også registrert i vår studie, som var det andre målet.

Materialer Og Metoder

dette er en prospektiv observasjonsstudie med ett senter for å undersøke effekt og sikkerhet av intravenøs infusjon av klonidin hos kritisk syke pasienter.

studien ble gjennomført fra januar 2013 til desember 2014 I Pediatrisk Intensivavdeling fra et tertiært sykehus (Hospital Sant Joan De Déu) I Barcelona (Spania).

vi inkluderte alle pasienter behandlet med kontinuerlig infusjon av klonidin innlagt PÅ PICU. Vi har ingen eksklusjonskriterier.

de innsamlede dataene inkluderte kjønn, alder, Pediatrisk Risiko for Dødelighet( PRISM), årsak til opptak, oppholdets lengde VED PICU, dager med mekanisk ventilasjon og inotroper, maksimal og minimumsdose av klonidin, grunn til valg, grunn til uttak og samtidig sedasjon.

i henhold til vår protokoll starter vi intravenøs klonidin som et supplement til sedasjon etter 7 dager med intubasjon med sikte på å avvenne andre beroligende midler og som forebygging av uttak. Det brukes også hos hemodynamisk ustabile pasienter (definert som blodtrykk mindre enn 10. persentil) som første alternativ i stedet for midazolam eller når våre pasienter har vært ustabile etter at midazolam ble startet.

denne studien ble godkjent av den lokale etikkomiteen. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle foreldrene.

Statistikk

Kategoriske variabler ble uttrykt som prosenter og kontinuerlige variabler som median med 25-75 interkvartile områder. Vi brukte Studentens T-test Eller Wilcoxon-test for å sammenligne medianer, avhengig av fordelingen. Statistisk signifikans ble definert ved P

Resultater

årsakene til å stoppe klonidin var: før ekstubasjon hos 12 pasienter (16,4%), sakte reduksjon av doser og bytte til oral administrering hos 52 (71,2%) og pasientens død av andre årsaker hos 5 (6,8%). Hos 4 pasienter (5.5%) klonidin ble stoppet på grunn av sinusbradykardi (hjertefrekvens mindre enn 10.persentil) som gikk tilbake etter avsluttet behandling. Disse pasientene har ikke andre grunner til å lide bradykardi.

det var ingen alvorlig negativ effekt av klonidin på hjerterytmen. Klonidin forårsaket ikke lavt blodtrykk, noe som resulterte i ytterligere inotrop behov for å nå målet blodtrykk.

Diskusjon

så langt vi har gjennomgått, er denne studien en av de største prospektive undersøkelsene av intravenøs klonidinadministrasjon fokusert på kritisk syke barn. De siste årene har det imidlertid blitt sett en økning av studier om bruk av alfa-agonister, som vist i den systematiske oversikten som ble publisert i litteraturen nylig . Dataene er svært heterogene, noe som forhindrer å få gode konklusjoner.

i vår erfaring brukte vi intravenøs klonidin til et stort antall pediatriske pasienter med et bredt spekter av alder og patologi; men de to viktigste årsakene til opptak var respirasjonssvikt og post-hjertekirurgi.

Klonidin brukes regelmessig som et analgetisk og beroligende middel i UK PICU . Konsensusretningslinjer for sedasjon og analgesi hos kritisk syke barn anbefaler en dose intravenøs klonidin på 0,1 – 2 mikrog/kg/time . I vår studie brukte vi et doseområde på opptil 3 mikrogram / Kg / time. selv om vi ikke identifiserte signifikante bivirkninger ved de høyere dosene vi brukte, hindrer vår lille prøvestørrelse oss i å trekke konklusjoner om sikkerhet ved de høyeste dosene.

hovedårsaken til bruk av klonidin var å forbedre tidligere sedasjon (80,8%), som det ble beskrevet i kritisk pleie . Klonidin har en mangesidig profil: sedasjon kombinert med opphisselse og bevaring av åndedrettsdrift som tillater bruk av moderne ventilasjonsteknikker med redusert intratoraktrykk og derfor bedre avvenning fra mekanisk ventilasjon. Pichot, et al. beskriver også en reduksjon av oksygenforbruk, bevaring av nyrefunksjon, reduksjon av proteinmetabolisme, reduksjon av arteriell impedans, forbedring av venstre ventrikkel ytelse, bevaring av vaskulær reaktivitet til eksogene aminer, bevaring av hjerte baroreflex reaktivitet, bevaring av vasomotorisk baroreflex aktivitet kombinert med et senket trykk settpunkt, og forbedring av vevsperfusjon .

vi brukte også intravenøs klonidin som forebygging av uttak (11%). I noen studier ble det funnet å være et effektivt analgetisk og beroligende middel, og det sikret hemodynamisk stabilitet ved å redusere abstinenssymptomer som hypertensjon, takykardi og feber etter kardiovaskulær kirurgi hos spedbarn behandlet med midazolam og fentanyl i alderen 0-24 måneder .

De viktigste studiene ble publisert i 2014 Av Wolf, Et al. Og Hunseler, et al., som konkluderte med at klonidin som intravenøs kontinuerlig infusjon er et godt alternativ kombinert med andre beroligende midler . Våre pasienter fikk andre beroligende midler assosiert med klonidin som opiater eller benzodiazepiner, slik at dosen av disse legemidlene kunne reduseres betydelig.

nedgangen i sedasjon etter assosiasjon av intravenøs klonidin var spesielt signifikant i opiater, benzodiazepiner, propofol og levomepromazin, legemidler som kan ha viktige bivirkninger. Dette faktum er spesielt relevant fordi det tillater oss å forbedre den globale sikkerhetsprofilen hos våre pasienter.

I Den første studien Utført Av Wolf, et al. de behandlet 61 pasienter med klonidin sammenlignet med 59 pasienter behandlet med midazolam i en randomisert, dobbeltblind studie. De konkluderer med at klonidin sannsynligvis er et kostnadseffektivt beroligende middel i PICU sammenlignet med midazolam. Rebound hypertensjon så ikke ut til å være et signifikant problem, men på grunn av effekten på hjertefrekvensen må spesiell kardiovaskulær oppmerksomhet tas under lasting og tidlig infusjonsfase.

i Den andre studien, utført Av Hü , inkluderte de 212 nyfødte og spedbarn yngre enn 2 år i en randomisert og dobbeltblind studie. Pasientene fikk klonidin (100) eller placebo (112) på dag 4 etter intubasjon, og fentanyl og midazolam ble justert for å oppnå et definert nivå av analgesi og sedasjon. Forfatterne konkluderer med at en kontinuerlig infusjon av klonidin (1 mikrogram/kg/time) hos ventilerte nyfødte reduserte etterspørselen etter fentanyl og midazolam med dypere nivåer av analgesi og sedasjon uten betydelige bivirkninger. Ifølge disse studiene synes klonidin å være et godt alternativ for å redusere dosen av beroligende midler, som vi observerte i vår studie.

i en annen Studie, Utført Av Ambrose , ga intravenøs klonidin i kombinasjon med midazolam doseavhengig sedasjon hos ventilerte kritisk syke barn uten bivirkninger på kardiovaskulær ytelse og oppnådde tilfredsstillende sedasjonsscore. Det er viktig fordi femtifire av våre pasienter krevde inotrop behandling og å sikre hemodynamisk stabilitet er et viktig faktum når de bestemmer hvilket beroligende middel som passer for hver pasient. Selv om en av effektene av klonidin er hypotensjon, har vi ikke observert det i vår studie. Sannsynligvis det faktum at mange pasienter gjennomgikk inotrop behandling, unngikk denne effekten, til tross for at de ikke måtte øke dosene betydelig.

Duffet, et al. studerte effekten av oral klonidin (5 mcg / kg) hos mekanisk ventilerte barn. De inkluderte barn i alderen 1 måned til 18 år i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert pilotstudie. De konkluderer med at klonidin kan være en god adjuvans til sedasjon hos disse pasientene . Selv om det er forskjellige administrasjonsveier, fokuserte studien vår på intravenøs infusjon. Fordelene og ulempene ser ut til å være like.

Lowery, et al. har rapportert en langvarig bruk av om lag fire og en halv måned i en kritisk syk nyfødt som et supplement til sedasjon og smertebehandling .

forekomsten av atrioventrikulær blokk har gjentatte ganger blitt beskrevet som en bivirkning Av Klonidin . Klonidin fører til sinusbremsing og depresjon av nodal ledning, noe som er av mindre betydning enn de som er observert etter administrering av betablokker. Forlengelse AV pr-intervallet er mer fremtredende når baseline PR-intervallet er langt .

Dawson rapporterte en casestudie av en 10 år gammel gutt med sinusdysrytmi, bradykardi (rate 46 slag / minutt), førstegrads hjerteblokk og flere ikke-dirigerte p-bølger. I 1994 beskrev Chandran unormale EKG-funn hos barn som tok relativt lave doser Klonidin . Men Kofoed, et al. demonstrerte nødvendigheten av Pre-behandling Ekg i å vurdere hjerteeffekter og vanskeligheten med å skille legemiddelinduserte endringer fra variabilitet som ikke er relatert til narkotikaeffekter. I studien observerte de flere abnormiteter som kan ha blitt tilskrevet hjerteeffekter av klonidin i fravær av forbehandlingsdata, og noe variasjon som ikke skyldtes legemiddeleffekter, men variabilitet i måling Av Ekg over tid.

i vår studie opplevde vi ingen alvorlige bivirkninger av klonidin på hjerterytmen, og selv om klonidin ble stoppet etter sinus bradykardi hos fire pasienter, var det asymptomatisk og løst etter avsluttet behandling, som også er beskrevet i literatura . Disse pasientene hadde samme alder og fikk lignende doser klonidin enn de som ikke hadde bradykardi.

respiratorisk depressiv effekt er beskrevet ved klonidinforgiftning hos barn 19 og flere kasusrapporter som beskriver apnea hos premature spedbarn, eks-premature spedbarn og nyfødte i forbindelse med kaudal Klonidin .

denne studien har noen begrensninger. Den første er at våre data er basert på en enkelt sykehusstudie gjort med en relativt liten utvalgsstørrelse som manglet statistisk kraft. Vi brukte ikke sedasjon / uttak score for å evaluere effekten av narkotika på tidspunktet for studien, bare skjønn av legen. For tiden er bruken av disse poengene standardisert i vår enhet. For det andre sammenlignet vi ikke klonidin med dexmedetomidin, fordi vi ikke hadde dette stoffet på vårt sykehus. Det er ingen sammenligninger mellom klonidin og dexmedetomidin i litteraturen når det gjelder effektivitet eller bivirkninger, bare sammenligninger av hvert legemiddel separat med resten av sedativer. Det kan være et interessant poeng å studere. Til slutt, ikke å være en randomisert studie, har vi ikke sammenlignet effekten av dette stoffet over andre beroligende midler.

Ytterligere prospektive studier av klonidin som tilleggsprevensjon er berettiget, og bør inkludere streng regulering av samtidig administrerte opioider og benzodiazepiner for å minimere variablene som kan forvirre tolkningen av pasientens respons.

Konklusjon

Klonidin i kontinuerlig intravenøs infusjon er et godt stoff for bruk som beroligende eller for behandling av uttakssyndrom. I tillegg reduserer det betydelig andre beroligende stoffer som kan ha viktige bivirkninger. Det er liten erfaring i vårt miljø, men det ser ut til å være et trygt stoff.

Etisk godkjenning

denne studien ble godkjent av den lokale etikkomiteen. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle foreldrene.

Økonomisk støtte

ikke nødvendig.

Interessekonflikt

ingen erklært.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) Dexmedetomidin Og klonidin: fra andre til første linje beroligende midler i kritisk pleie? J Intensiv Omsorg Med 27: 219-237.
2. G, G, G, G, G, G, G, G, G, G, Et al. (2014) Kontinuerlig infusjon av klonidin i ventilerte nyfødte og spedbarn: en randomisert kontrollert studie. Pediatr Crit Care Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) Klonidin i sedasjon av mekanisk ventilerte barn: en pilot randomisert studie. J Crit Vare 29: 758-763.
4. Jørgensen, Jørgensen (2009) klonidin i pediatri – en gjennomgang. Indisk J Anaesth 53: 270-280.
5. Jørgensen C, Sale S, Jørgensen R, Jørgensen c, Et al. (2000) Intravenøs klonidininfusjon hos kritisk syke barn: Doseavhengige sedative effekter og kardiovaskulær stabilitet. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard A, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) Systematisk gjennomgang Og meta-analyse av effekten av intraoperative α2-adrenerge agonister på postoperativ atferd hos barn. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) er den hypotensive effekten av klonidin og relaterte stoffer på grunn av imidazolinbindingssteder? Er J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) Langsiktig bruk av klonidin i et kritisk sykt spedbarn. Pediatr Anaesth 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Lewis T, Ramamurthi RJ, Burke C ,Tait AR (2006) Klonidin for forebygging av fremveksten agitasjon hos små barn: effekt og utvinning profil. Pediatr Anaesth 16: 554-559.
10. Bergendahl H, L Hryvnnqvist PA, Eksborg S (2006) Klonidin i pediatrisk anestesi: gjennomgang av litteraturen og sammenligning med benzodiazepiner for premedikasjon. Acta Anaesthesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) Klonidin: et alternativ til benzodiazepiner for premedikasjon hos barn. Curr Opin Anaesthesiol 18: 608-613.
12. Tryba M ,Gehling M (2002) Klonidin-et potent analgetisk adjuvans. Curr Opin Anaesthesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) virkningen av klonidin på sedasjon etter adenotonsillektomi: en prospektiv revisjon. Pediatr Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskishvili V, Redlin M, et al. (2008) Intravenøs klonidininfusjon hos spedbarn etter kardiovaskulær kirurgi. Pediatr Anaesth 18: 217-222.
15. Dr. Med. Dr. Med.Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. (2016) Effekt av α2-Agonister For Sedasjon I Pediatrisk Kritisk Behandling: En Systematisk Oversikt. Pediatr Crit Care Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Nåværende Storbritannia sedasjon praksis i pediatrisk intensiv omsorg. Pediatr Anaesth 17: 675-683.
17. Playfor S, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) Konsensusretningslinjer for sedasjon og analgesi hos kritisk syke barn. Intensiv Omsorg Med 32: 1125-1136.
18. Wolf A, McKay A, Spowart C, Heather Granville, Angela Boland, et al. (2014) Prospektiv multisenter randomisert, dobbeltblind, ekvivalensstudie som sammenlignet klonidin og midazolam som intravenøst beroligende midler hos kritisk syke barn: SLEEPS (Sikkerhetsprofil, Effekt og Ekvivalens i Pediatrisk intensiv Sedasjon) studie. Helse Technol Vurdere 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) Behandling av klonidin inntak hos barn. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR ,Crumpler CP, Lerman mj (1981) klonidin overdose: rapport av seks tilfeller og gjennomgang av litteraturen. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) Case series: klonidin har ingen systematiske effekter PÅ PR-eller QTc-intervaller hos barn. J Am Acad Barn Adolesc Psykiatri 38: 1193-1196.
22. Maloney Mj, Schwam JS (1995) Klonidin og plutselig død. Pediatri 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) Forekomst av bradykardi ved ankomst til operasjonsstuen etter oral eller intravenøs premedisinering med klonidin hos barn. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) Preoperativ apnea i et for tidlig spedbarn etter kaudal blokk med ropivakain og klonidin. Pediatr Anaesth 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) Kan en dose på 2microg.kg (-1) kaudal klonidin forårsaker respirasjonsdepresjon hos nyfødte? Pediatr Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R ,Godard J (2001) Klonidin i preterm-spedbarn kaudal anestesi kan være ansvarlig for postoperativ apnea. Reg Anesth Smerte Med 26: 83-85.