Kirale Legemidler
i de siste årene har det vært et økende antall kirale Nye Kjemiske Enheter (NCEs) som kommer inn i rørledningen til de farmasøytiske selskapene. De fleste Av Disse NCEs inneholder bare ett asymmetrisk senter, så to enantiomerer av stoffet er teoretisk tilgjengelige. Det er velkjent at noen ganger bare en av enantiomerene har en terapeutisk effekt, mens den andre kan ha en helt annen effekt, ingen effekt i det hele tatt, eller til og med ha uønskede bivirkninger. Den kontinuerlige interessen for å utvikle rene kirale stoffer øker utviklingen av nye asymmetriske syntesemetoder, men noen ganger fokuserer fokuset på denne utviklingen skyer eller til og med forsømmer vanlige metoder.
Kirale Legemidler
denne forsømmelsen kommer fra en rekke årsaker, inkludert vitenskapelige og markedsføringskomponenter, men noen ganger også uvitenhet om fine poeng i utviklingen av kommersielle stoffer. En kjent trend de siste årene har vært markedsføring av enkelt enantiomerer av kjente racemiske blandinger, med store salgssuksesser som escitalopram (1) og esomeprazol (2); men fra dette punktet har ideen om asymmetrisk syntese blitt en viktig, viktig del av narkotikaoppdagelsesprosessen fra begynnelsen utvidet. Imidlertid er tre alternativer tilgjengelige for å oppnå den ønskede enantiomeren av en forbindelse: Først enantioselektiv syntese av forbindelsen; for det andre, chiral preparativ HPLC; og tredje, en klassisk racemisk oppløsning av blandingen.
men fra økonomisk synspunkt kan den beste løsningen være den asymmetriske syntesen en, utvikling av asymmetriske metoder gir vanligvis mening for utviklingsstadiene i prosjektet, hvor kostnadene er alt, det tar tid og krefter. Det er lagt stor vekt på utvikling av asymmetriske homogene katalysatorer og biokatalysatorer (dvs. enzymer), men for de prekliniske forsøkene er det behov for hundrevis av gram enantiomerisk ren forbindelse raskt, et problem som utviklingen står overfor hver dag.
noen tilleggspunkter må vurderes når man balanserer en asymmetrisk syntese vs. en racemisk syntese:
1. Det kan være bedre å prøve begge enantiomerer først. GENERELT ER det viktigere å evaluere begge enantiomerer klinisk og vurdere å utvikle bare en når begge enantiomerer er farmakologisk aktive, men avviker betydelig i styrke, spesifisitet eller maksimal effekt, enn når en isomer er i hovedsak inert.’ (3)
2. Fra regulatorisk synspunkt bør begge enantiomerer testes: For å evaluere farmakokinetikken til en enkelt enantiomer eller blanding av enantiomerer, bør produsentene utvikle kvantitative analyser for individuelle enantiomerer i in vivo-prøver tidlig i legemiddelutviklingen. Dette vil tillate vurdering av potensialet for interkonvertering og absorpsjon, distribusjon, biotransformasjon og utskillelse (ADBE) profil av de enkelte isomerer.'(3)
3. Det er ikke alltid mulig å forberede begge enantiomerer med en asymmetrisk syntese, spesielt i biokatalyse. Dvs., enzym X gjør fantastisk den ønskede enantiomeren, men det er ingen anti-enzym X (eller et annet annet enzym) som gjør den andre enantiomeren.
4. Utvikling av enklere metoder, oppfattet som mindre utfordrende og / eller til og med teknologisk foreldet, kan tjene til å blokkere mulige utfordringer fra konkurrenter og forlenge levetiden til et stoff. (4)
Chiral preparativ HPCL er en utmerket løsning på prekliniske stadier, siden den gjør både rene enantiomerer for innledende aktivitet og toksikologiske analyser, men er vanligvis for dyrt å bli brukt i produksjon, selv om det er unntak som escitalopram. (5)
til Slutt bruker den racemiske oppløsningsprosessen den racemiske blandingen som råmateriale for en krystalliseringsprosess der en kiral adjuvans innføres, et salt av den ønskede enantiomeren separeres og den enkle enantiomeren frigjøres. Selv om denne prosessen gir bort minst halvparten av råmaterialet, utvikles det raskt, gjør produktet med god kjemisk og optisk renhet, og det er billig. Det er en populær metode, og mange stoffer er forberedt gjennom en racemisk oppløsningsprosess.
som study case, en av våre kunder kontaktet oss med en forespørsel om å utvikle en racemisk oppløsning metode for en lovende preklinisk kandidat. Innledende analyser viste at enantiomeren s presenterte bedre aktivitet enn R. Chirality kom fra en dimetylaminoenhet introdusert ved hjelp av en aminativ reduksjon av et keton. Vi ble utstyrt med detaljene i en enkel rute i to trinn, med tanke på at den nødvendige byggesteinen for koblingen også ble levert. En metode for enantioselektiv syntese av forbindelsen ble utviklet, men for å dekke immaterielle krav og tillate en raskere tilførsel av større grupper av enantiomerisk ren forbindelse for de kommende forsøkene, var det nødvendig med en klassisk racemisk oppløsning. Vi brukte Design Av Eksperiment (DoE) prinsipper, parallelliseringsteknikker og analytiske ferdigheter til problemet og tilbød vår klient i åtte uker ikke en, men to løsninger, med et bredere spekter av forhold for å gjøre et valg.
som konklusjon har hvert alternativ fordeler og ulemper. Ikke bare kostnader må vurderes, men tidspress, teknologisk gjennomførbarhet og dekning av viktige intellektuelle eiendomsproblemer når produktet står overfor regulatoriske faser.
(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) Er den eneste Enantiomeren Av Citalopram (Celexa/Cipramil).
(2) Esomeprazol (Nexium) Er den eneste enantiomeren Av Omeprazol (en generisk nå).
(3) FDA: Utvikling Av Nye Stereoisomere Stoffer (se FDA-siden)
(4) Narkotika-Og Terapibulletin 2006, 44, 73-77. (5) Produsert Av Lundbeck ved Hjelp Av Simulert Bevegelig Sengekromatografi.
