Klozapin og agranulocytose I Spania: har vi en tryggere befolkning? En 5-års hematologisk oppfølging / Revista De Psiquiatrí Y Salud Mental (engelsk Utgave)

Innledning

Klozapin, andregenerasjons antipsykotika, er den foretrukne behandlingen for pasienter med refraktær schizofreni, da Den har vist seg å være mer effektiv enn andre eksisterende antipsykotika, både typiske og atypiske.1-7 Oppdaget i 1958, var det første atypiske antipsykotiske, effektive i behandlingen av positive og negative schizofrene symptomer,8,9 som i tillegg til sin gunstige profil angående ekstrapyramidale bivirkninger, genererte store forventninger i den vitenskapelige og kliniske verden på den tiden. Utviklingen og kommersialiseringen ble imidlertid avbrutt i 1975 på grunn av informasjon om pasienter som utviklet agranulocytose i Finland mens de ble behandlet med klozapin.8,10,11

i senere år ble det utført studier med blodovervåking som viste klinisk gunstige resultater.7,12 bruken av klozapin ble godkjent Av Food And Drug Administration (FDA) i 1990 som en eksklusiv behandling for pasienter med resistent skizofreni, som også ville bli underlagt streng blodovervåking. Siden da ble klozapin gradvis gjeninnført i 1993 under strenge forhold fremsatt Av Helsedepartementet, som forsikret sin kontrollerte bruk ved å begrense sine applikasjoner og håndheve en streng kontroll av differensielle hvite blodlegemer før behandling påbegynnes, ukentlig for de første 18 ukene og månedlig etter det (Fig. 1 og 2).

Figur 1.

Antall Hvite blodlegemer i løpet av de første 18 ukene (n=231).

(0.12MB).

Figur 2.

18-ukers telling (n=231).

(0.28 (MB).

forekomsten av agranulocytose og nøytropeni viser markerte variasjoner, avhengig av prøvestørrelsen og stedet der studien ble fullført.13 i oppfølgingskohortene med større utvalgsstørrelse ble det observert en forekomst på henholdsvis 1% og 3% for agranulocytose og nøytropeni.14-16 av agranulocytose tilfeller, 95% dukket opp i løpet av de første 6 månedene av behandlingen, med risikoen er enda større i de første 3 månedene.16 den nøyaktige mekanismen for hvordan klozapin induserer agranulocytose er ikke helt klart. Det er bevis på at det innebærer en immunmediert reaksjon17 og at visse faktorer som etnisitet og alder av de studerte befolkningene kunne gripe inn.14-16, 18-21 vi innså hvor viktig dette stoffet er for behandling av resistente pasienter og hvor lite data om risikoen for agranulocytose det er i vår befolkning. I et forsøk på å evaluere risikoen for å utvikle bloddyskrasier forberedte vi derfor denne prospektive 5-årige oppfølgingen av en kohort av pasienter som ble behandlet I Klozapinklinikken (Tabell 1 og 2).

Metoder og materialer

studien innebærer en kohort av pasienter behandlet I Clozapin Clinic Of Poliklinisk Omsorg Ved Neuroscience Institute I Sykehuset Clí I Barcelona. Pasientene oppfylte KRITERIENE DEFINERT AV ICD-10 for diagnose av schizofreni, schizoaffektiv lidelse eller bipolar lidelse med psykotiske symptomer. De begynte behandling med klozapin på grunn av deres motstand mot tidligere antipsykotisk behandling. Denne resistensen er definert ved vedvarende psykotiske symptomer til tross for påfølgende behandling med terapeutiske doser av 2 antipsykotika, administrert innen 6 måneder av hverandre; eller også ved intoleranse overfor behandling med andre antipsykotika på grunn av alvorlige bivirkninger eller botemidler nevrologiske reaksjoner(ekstrapyramidale symptomer eller tardiv dyskinesi).

for disse pasientene ble antall hvite blodlegemer og absolutt nøytrofiltall utført i henhold til gjeldende regelverk ukentlig i løpet av de første 18 behandlingsukene og deretter månedlig.

plasmakonsentrasjonene av klozapin og norclozapin ble bestemt ved høy ytelse væskekromatografi i en undergruppe på 112 pasienter. Vi inkluderte alle pasientene som ble med i studien etter at teknikken var tilgjengelig i vårt laboratorium i denne undergruppen.

med henvisning til blodevalueringene vurderte vi som kriterier for inklusjon at tilfellene hadde hatt minst 4 måneders oppfølging i vårt senter, og ikke mindre enn 24 måneders oppfølging for disse tilfellene fra et annet senter. Pasientene som begynte klozapinbehandling før regelverket som dikterer oppfølgingsprosedyre trådte i kraft, ble også inkludert.22

for formålet med denne studien er definisjonene som brukes for leukopeni, nøytropeni og agranulocytose de internasjonalt aksepterte. Leukopeni ble definert av et antall hvite blodlegemer på mindre enn 3×109 / L og nøytropeni var et nøytrofiltall mellom 0.5×109/L og 1.5×109/L. Agranulocytose ble definert som et granulocyttall på mindre enn 0.5×109 / L. På samme måte var definisjonene av nøytrofili og leukocytose et nøytrofiltall på mindre enn 7,5×109/L og et antall hvite blodlegemer mindre enn henholdsvis 11,5×109/L. I denne studien ble tidskriteriet definert som 3 påfølgende unormale tall under den ukentlige oppfølgingen og 2 under den månedlige oppfølgingen.

for analyse av forskjellene i nøytrofile og hvite blodlegemer i de utførte bestemmelsene, fra det første tiltaket til de følgende tiltakene, ble variansanalyse brukt til gjentatte tiltak. For å bestemme punktene der signifikante forskjeller oppstod, ble kontraster som var a priori innenfor fag beregnet, sammenlignet hver bestemmelse med den første.

Resultater

utvalget bestod av 271 pasienter, hvorav 63,5% var menn. Gjennomsnittsalderen var 32,3 år (standardavvik 10,5), med et intervall som gikk fra 18,2 til 78,7 år. Dosene administrert av klozapin under oppfølgingen var mellom 25 og 600 mg / dag. Gjennomsnittlig administrert dose var 227,6 mg / dag (SD 118,7), og median var 200 mg/dag.

plasmakonsentrasjonene av klozapin og norclozapin ble overvåket i en undergruppe på 112 pasienter fra kohorten, bestående av 38 kvinner med en gjennomsnittlig dose på 207,6 mg / dag og 74 menn med en gjennomsnittlig dose på 256 mg / dag. Plasmakonsentrasjonene av klozapin og norclozapin var henholdsvis 239,1 ng/ml og 138,2 ng/ml for kvinner, og 274,7 ng/ml og 166,3 ng/ml for menn.

av de totalt 231 tilfellene som fullførte de første 18 ukene med oppfølging, ble 3 tilfeller av leukopeni (1,3%), 7 tilfeller av nøytropeni (3,0%) og ingen tilfeller av agranulocytose observert.

den kraftige økningen i nøytrofile og hvite blodlegemer i løpet av de første ukene vakte oppsikt. Denne økningen nådde sitt maksimale punkt mellom den andre og tredje uken, med en betydelig forskjell mellom disse tellingene og grunntellingen. Etter dette punktet begynte tellingen å synke gradvis til forskjellen ble signifikant i løpet av de siste 4 ukene for nøytrofiler og i løpet av de siste 10 ukene for hvite blodlegemer.

i løpet av de neste 2 årene med oppfølging opprettholdt denne forskjellen signifikans (P

0.005 Ifølge Pillais Spor), selv om tellingene hadde en tendens til å stabilisere seg. Ett nytt tilfelle av leukopeni og nøytropeni ble observert av den totale prøven (n=120).

vi hadde en komplett månedlig oppfølging av hematologiske tellinger i løpet av 5 år for 69 pasienter. I løpet av disse årene ble det ikke observert nye tilfeller av leukopeni eller nøytropeni, og tellingskurven hadde en tendens til å flate ut mot grensene.

av de 2 nevnte tilfellene bestemte vi oss for å suspendere behandlingen i 1 av dem for å holde nøytrofile tall lave og i det andre på grunn av fremveksten av enkle epileptiske anfall.

Diskusjon

i kohorten av pasienter behandlet med klozapin ble det observert en nøytropeni-prevalens på 3%, konsentrert i de første månedene av oppfølgingen, som stemmer overens med data publisert av andre forfattere.23 ingen pasient presenterte agranulocytose.

flertallet av pasientene i prøven hadde en diagnose av resistent psykose eller hadde hatt signifikante bivirkninger forbundet med bruk av andre antipsykotiske behandlinger.

Estimater på resistent schizofreni prevalens varierer avhengig av definisjonen, men det er anslått at mellom en femtedel og en tredjedel av pasientene med schizofreni har en suboptimal respons på antipsykotisk behandling. Dette garanterer oppmerksomhet ved at, til tross for dagens vitenskapelige bevis for fordelene med klozapin over andre antipsykotika i schizofrenibehandling, fortsetter dette stoffet å være underutnyttet.24 i Usa nådde andelen klozapinresepter sammenlignet med andre antipsykotika ikke 3,5% i perioden 2008-2009.25 i en italiensk prøve var prosentandelen observert 1,5%.26

forskrivningen av klozapin synes å være begrenset av bivirkninger som sikling, svimmelhet, forstoppelse og andre symptomer som potensielt kan øke sykelighet og dødelighet blant pasienter, som metabolsk syndrom, agranulocytose, myokarditt, kardiomyopati og en reduksjon i anfallstærskelen. Videre, i en nylig publisert studie Av Tiihonen et al.27 (der en 10-års oppfølging ble utført for en finsk kohort på 66.881 pasienter med schizofreni diagnose), konkluderte forfatterne at pasientene behandlet med klozapin hadde den laveste risikoen for tidlig død, sammenlignet med pasientene som tok andre antipsykotika og pasientene som ikke tok noen antipsykotika regelmessig. Denne beskyttende effekten kan delvis medieres av reduksjonen i selvmordsrisiko.28 forfatterne foreslo at restriksjonene på bruk av klozapin ” kan ha forårsaket tusenvis av for tidlig dødsfall.”

det faktum at flertallet av pasientene under klozapinbehandling er resistente eller tidligere har hatt signifikante bivirkninger for andre antipsykotika, gjør beslutningen om å suspendere klozapinbehandling vanskelig. Mange leger vurderer å gjenoppta klozapin hos pasienter med nøytropeni i anamnesen til tross for risikoen det kan innebære.29,30

Klozapin kan være relatert til nøytropeni både direkte (som vi tidligere har undersøkt) og indirekte. Eksempler på sistnevnte er godartet etnisk nøytropeni, bivirkninger av andre legemidler administrert samtidig eller gjennom interaksjon med klozapin og medisinsk komorbiditet.29 Metoder som er beskrevet for behandling av nøytropeni hos disse pasientene inkluderer samtidig administrering av litium, administrering av granulopoiesis-stimulerende faktorer og rasjonell administrering av samtidige legemidler. Selv om disse behandlingene gir en sikkerhetsmargin, har de blitt brukt i bare et begrenset antall tilfeller, og bevisnivået er fortsatt svakt.29,31,32

protokollene knyttet til klozapinbruk er ekstremt kostbare for pasienten og for helsetjenester. Nåværende bevis tilgjengelig på effektiviteten og sikkerheten til dette stoffet og resultatene av denne studien gjør det hensiktsmessig å begynne å gjennomgå og diskutere protokollene for bruk av klozapin og oppfølging. Tatt i betraktning den større risikoen konsentrert i de første 6 månedene av behandlingen, og risikoen for agranulocytose etter det første året–som er lik den for andre legemidler som ikke spesifiserer overvåking–ville vi være for å opprettholde en ukentlig oppfølging i de første 18 ukene, en månedlig oppfølging gjennom resten av det første året og en bi-månedlig oppfølging etter det. Denne endringen kan innebære lavere kostnader for pasienten og for helsetjenester, og kan også forbedre etterlevelse av oppfølging og behandling.

Etiske ansvarbeskyttelse av mennesker og dyr

forfatterne erklærer at prosedyrene som ble fulgt var i samsvar med forskriftene fra ansvarlig Klinisk Forskningsetisk Komite og I samsvar Med Verdens Legeforening og Helsinkideklarasjonen.

Konfidensialitet av data

forfatterne erklærer at de har fulgt protokollene fra sitt arbeidssenter om publisering av pasientdata og at alle pasientene som er inkludert i studien, har fått tilstrekkelig informasjon og har gitt sitt informerte samtykke skriftlig til å delta i studien.

rett til privatliv og informert samtykke

forfatterne må ha innhentet informert samtykke fra pasientene og/eller fagene nevnt i artikkelen. Forfatteren for korrespondanse må være i besittelse av dette dokumentet.

Interessekonflikt

Dr. Bernardo har mottatt midler til forskning og / eller har fungert som konsulent og / eller foredragsholder i aktiviteter i regi av følgende selskaper: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher og Rovi.

Dr. Pons har fungert som konsulent og / eller foredragsholder for følgende selskaper: Janssen-Cilag Og Johnson & Johnson .