Kolesterol
Kolesterol biosynteserediger
Kolesterolbiosyntese finner sted i det glatte endoplasmatiske retikulum av nesten alle celler av vertebrate dyr. Gjennom isotopmarkeringsstudier viste Rittenberg og Bloch at alle karbonatomer av kolesterol til slutt kommer fra acetat, i form Av acetylkoenzym A. Det tok omtrent 30 års forskning for å beskrive de brede linjene av kolesterolbiosyntese, men mange enzymatiske og mekanistiske detaljer er ukjente til dags dato. De viktigste trinnene i kolesterolsyntese er:
| Beskrivelse | Reaksjon | innledende Substrat | Enzym | sluttprodukt |
| Kondensering av to molekyler acetyl CoA | 2 Acetyl-CoA | Acetoacetyl-coa tiolase | Acetoacetyl-CoA- | |
| Kondensering av et molekyl av acetyl-CoA med acetoacetyl-CoA | acetoacetyl-CoA og acetyl-CoA | HMG-CoA syntase | 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA) | |
| REDUKSJON AV HMG-CoA ved NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA reduktase | Mevalonat og CoA | |
| Fosforylering av mevalonat | Mevalonat | Mevalonatkinase | Mevalonat 5-fosfat | |
| Fosforylering av mevalonat 5-fosfat | Mevalonat 5-fosfat | Fosfomevalonatkinase | 5-pirofosfomevalonato | |
| Fosforylering av 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | pirofosfomevalonato dekarboksylase | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfat | |
| Dekarboksylering av 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfat | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfat | Pirofosfomevalonato dekarboksylase | pyrofosfat Δ3-isopentenilo | |
| Isomerisering av pyrofosfatisopentenilo | Pyrofosfatisopentenilo | Isopentenilpyrofosfatisomerase | 3,3-dimetilalilpyrofosfat | |
| Kondensasjon av 3,3-dimetilalil pyrofosfat (5C) og pyrofosfatisopentenilo (5c) | 3,3-dimetilalilpyrofosfat og pyrofosfatisopentenilo | Geraniltransferase | Pyrofosfat geranyl (10c) | |
| Kondensering av pyrofosfat geranyl (10c) og pyrofosfatisopentenilo (5C) | Pyrofosfat geranyl og pyrofosfatisopentenilo | Geraniltransferase | farnesylpyrofosfat (15c) | |
| Kondensering av to molekyler av farnesylpyrofosfat (15c) | 2 farnesylpyrofosfat | Ecualeno syntase | Skvalen (30 C) | |
| Reduksjon av squalen VED NADPH, hvilken vinner oksygen som kommer fra molekylært oksygen (O2) | Skvalen | Skvalen epoksidase | Skvalen 2,3-epoksid | |
| Syklisering av squalen 2,3-epoó | Squalen 2,3-epoksid | Lanosterolcyklase | Lanosterol | |
| 19 reaksjoner er påfølgende, ennå ikke blitt avklart fullt involverer mange enzymer, som forvandler lanosterol til kolesterol, gjennom en rekke mellommenn, blant hvilke zimosterol og 7-dehydrokolesterol skiller seg ut | Lanosterol | Kolesterol |
Kolesterol biosyntese.
Kort sagt, disse reaksjonene kan grupperes som følger:
- Tre acetyl-CoA molekyler kombineres for å danne mevalonat, som fosforyleres til 3-fosfomevalonat 5-pyrofosfat.
- 3-Fosfomevalonat 5-pyrofosfat dekarboksyleres og defosforyleres til isopentenylpyrofosfat.
- Påfølgende samling av seks isopentenylpyrofosfatmolekyler stammer fra squalen via geranylpyrofosfat og farnesylpyrofosfat.
- Squalen sykling gir lanosterol.
- Lanosterol omdannes til kolesterol etter flere påfølgende, enzymatisk katalyserte reaksjoner som involverer eliminering av tre metyl –(- CH3) grupper, forskyvning av en dobbeltbinding og reduksjon av sidekjeden dobbeltbinding.
Nedbrytning Av Kolesterolrediger
Mennesker kan ikke metabolisere strukturen av kolesterol TIL CO2 og H2O. den intakte kjernen av sterol fjernes fra kroppen og omdannes til syrer og gallsalter som utskilles i gallen i tarmen for å bli kassert i avføringen. Noen intakt kolesterol utskilles i gallen i tarmen som omdannes av bakterier til nøytrale steroider som coprostanol og cholestanol.
Total nedbrytning av kolesterol og dets derivater forekommer i visse bakterier; imidlertid er metabolismeveien fortsatt ukjent.
Regulering Av Kolesterolrediger
Kolesterolproduksjon hos mennesker reguleres direkte av konsentrasjonen av kolesterol tilstede i endoplasmatisk retikulum av celler, som har et indirekte forhold til plasmanivåer av kolesterol tilstede i lipoproteiner med lav tetthet (LDL). Et høyt inntak av kolesterol i mat fører til en netto reduksjon i endogen produksjon og omvendt. Den viktigste reguleringsmekanismen for cellulær kolesterol homeostase ligger tilsynelatende i et komplekst molekylært system sentrert på SREBPs (Sterol Regulatoriske Elementbindende Proteiner 1 og 2). I nærvær av en kritisk konsentrasjon av kolesterol i membranen i endoplasmatisk retikulum etablerer SREBPs komplekser med to andre viktige regulatoriske proteiner: SCAP (SREBP-cleavage activating protein) og Insig (insulinindusert gen) 1 og 2. Når kolesterolkonsentrasjonen i endoplasmatisk retikulum reduseres, dissosierer Insigene fra SREBP-SCAP-komplekset, slik at komplekset kan migrere til Golgi-apparatet, hvor SREBP spaltes sekvensielt av S1P og S2P (henholdsvis sted 1 og 2 proteaser: henholdsvis sted 1 og 2 proteaser). Spaltet SREBP migrerer til cellekjernen hvor det fungerer som en transkripsjonsfaktor binding TIL Sre (Sterol Regulatoriske Element: sterol regulatorisk element) av en rekke gener som er relevante for cellulær og kroppshomeostase av steroler, regulerer deres transkripsjon. Blant gener regulert Av Insig-SCAP-SREBP-systemet er de av low-density lipoprotein receptor (LDLR) og hydroksy-metyl-glutaryl CoA-reduktase (HMG-CoA-reduktase), det begrensende enzymet i den biosyntetiske veien for kolesterol.Følgende diagram viser grafisk de ovennevnte konseptene:
Etter å belyse de cellulære mekanismer for endocytisk opptak av lipoprotein kolesterol, arbeid som de ble tildelt Nobelprisen i Fysiologi eller Medisin i 1985, Michael S. Brown og Joseph L. Goldstein har deltatt direkte i oppdagelsen og karakterisering Av SREBPs vei for regulering av kroppen kolesterol. Disse fremskrittene har vært grunnlaget for en bedre forståelse av patofysiologien til ulike menneskelige sykdommer, hovedsakelig aterosklerotisk vaskulær sykdom, hovedårsaken til døden i den vestlige verden gjennom akutt myokardinfarkt og hjerneslag og grunnlaget for farmakologien til de mest potente hypokolesterolemiske stoffene: statiner.
det er viktig å merke seg at lipidsenkende behandling konsekvent har vært assosiert med en reduksjon i mortalitet uansett årsak, kardiovaskulær mortalitet og risiko for slag. Behandling med statiner har klassisk blitt tilskrevet en høy frekvens av bivirkninger, hovedsakelig på muskelnivå i form av myalgi. Randomiserte, dobbeltblinde studier som sammenlignet statiner med placebo, viser en lignende frekvens av myalgi hos pasienter som tok statiner og de som bare tok placebo, og viser påvirkningen av forslag på oppfatningen av denne negative effekten. Dette kalles nocebo-effekten.
