Kollagenøs sprue er ikke alltid forbundet med dystre utfall: en klinisk studie av 19 pasienter

Evaluering Av Subepitelial Kollagen

Ti små tarmbiopsier Fra påfølgende, ikke-selekterte voksne med normal villøs arkitektur (7 kvinner, 3 menn, gjennomsnittlig alder 63 år, rekkevidde 23-87 år) som hadde refluksøsofagitt (n=3), reaktiv gastropati (n=5) og helicobacter pylori-Assosiert Gastritt (N=2), Tjente som ett sett med kontroller. Trikromfargede seksjoner fremhevet en tynn, ofte diskontinuerlig, basalmembran < 1,5 µ i tykkelse (Figur 1a). Da det er foreslått at aktive cøliaki-pasienter ofte har subepitelial basalmembranfortykkelse eller fibrose, ble 4, 11 trikromfargede biopsier fra 20 personer med aktiv cøliaki, 10 hver med subtotal og total villøs atrofi (15 kvinner, 5 menn, gjennomsnittlig alder 43 år, rekkevidde 19-73 år) evaluert. Subepitelial basalmembrantykkelse var lik normale kontroller (< 1.5 µ) i 8 (40%) (Figur 1b) og 12 (60%) biopsier viste minimal fibrose (gjennomsnittlig 3±0.7 µ, i området 1-5@m) (Figur 1c). Det ‘minimale’ inklusjonskriteriet (og diagnostiske) for kollagenøs sprue for denne studien var således et hvilket som helst tilfelle med en gjennomsnittlig subepitelial kollagentykkelse på over 5 µ (>gjennomsnittlig + 2 s. d.av aktiv kontroll av cøliaki).

Trikromfargede seksjoner viser tynne BM i normale kontroller (a, × 400) og noen aktive cøliaki-pasienter (b, × 400). Minimal fortykkelse av BM ble sett hos 60% av biopsiene fra aktive cøliaki-pasienter (c, × 400).

studietilfellene var delt inn i tre grupper: (1) mild fibrose (>5 µ–10@m, n=6)—sprikende og flerlags kollagenstrenger med innkapslede kapillærer (Figur 2a og b); (2) moderat fibrose (> 10 µ–20 µ, n=10)—kollagenavsetninger med variabel tykkelse med stellatforlengelser inn i den overfladiske lamina-propria og langs laterale deler av villi og krypter (Figur 2c og d); (3) markert fibrose (> 20 µ, n = 3) – tette, hyaliniserte subepiteliale kollagenbånd med et amorft utseende som opptar 1/3 til 1/2 av lamina propria (Figur 2e og f). De fleste tilfellene (12/19, 63%) på tvers av alle grader av fibrose hadde en usammenhengende fordeling av kollagen (Tabell 2) og viste signifikant variasjon i graden av fibrose; ni (75%) hadde minst ett biopsistykke med diffus fibrose( og minst ett stykke som manglet merkbar fibrose), to (17%) viste fibrose i alle stykker, selv om noen biopsistykker bare viste delvis fibrose, og ett (8%) tilfelle hadde en blanding av delvis fibrotiske og normale utseende stykker. Alle stykker med delvis fibrose viste fibrose på minst 1/3 av lengden av biopsien.

Representative eksempler på kollagenøse spruetilfeller med mild subepitelial fibrose (sak nr. 5; (en), H&E, x 200; (b), Trichrome, × 400), moderat fibrose (sak nr. 16; (c), H&E, x 200; (d), Trichrome, × 400) og merket fibrose (sak nr. 19; (e), H&E, x 200; (f), Trichrome, × 400).

Kliniske Karakteristika

de kliniske trekkene hos de 19 studiepasientene (15 kvinner, 4 menn, gjennomsnittsalder 57 år, variasjon 22-80 år) er oppsummert I Tabell 1. Sytten av 19 (89%) individer hadde cøliaki, bestående av 3% (17/554) av alle cøliaki pasienter som hadde biopsier vurdert på vårt senter i studieperioden; 14 hadde positive serologier for cøliaki og tre ble diagnostisert før serologier ble rutinemessig utført, basert på histologiske funn og et svar på glutenfri diett. Av disse pasientene hadde ni (53%) refraktær cøliaki da kollagenøs sprue ble diagnostisert (tre primære og seks sekundære refraktære cøliaki, alle unntatt en hadde refraktær cøliaki type i), seks (35%) hadde aktiv cøliaki og to (12%) var godt kontrollert på glutenfri diett (endoskopi ble utført for magesmerter og dysfagi-biopsier viste henholdsvis reaktiv gastropati og esophageal sårdannelse). Av de 15 pasientene med refraktær cøliaki eller aktiv cøliaki hadde 67% klassisk og 33% hadde en atypisk presentasjon (Tabell 1). Gjennomsnittlig varighet av cøliaki var 10,2 år (variasjonsbredde 0-45 år). Fire pasienter hadde en første barndomsdiagnose av cøliaki. To av disse pasientene (tilfeller nos. 13, 15) hadde økt subepitelial kollagen til tross for at de var godt kontrollert på glutenfri diett ved presentasjon, men de hadde en historie med lange perioder med gluteninntak før re-diagnose av cøliaki som voksne. To pasienter (tilfeller nos. 9, 15) viste alvorlig villøs atrofi, men ingen fibrose på biopsi 5 år før diagnostisk biopsi.

hos to (11%) pasienter, betegnet som uklassifiserte sprue, ble en immunmediert etiologi av enteropati vurdert som sannsynlig basert på atypiske histologiske trekk (Se avsnitt Histologiske Funn) og tilstedeværelse av hypogammaglobulinemi hos en og autoimmun artritt hos den andre pasienten. cøliaki ble ekskludert basert på en kombinasjon av negative serologier og manglende respons på glutenfri diett. Anti-enterocyt antistoffer ble ikke påvist hos disse to pasientene.

alle pasienter med tilgjengelig informasjon (n=6) var HLA–DQ2+, inkludert en som ikke hadde cøliaki. Totalt 12 (63%) pasienter hadde sameksisterende autoimmune eller immunforstyrrelser (Tabell 1), 7/9 (78%) pasienter hadde mikroskopisk kolitt, mens lymfocytisk gastritt (n=2) og kollagenøs gastritt (n=2) ble påvist hos 4/16 (25%) (Tabell 2). En diffus prosess som påvirker hele mage-tarmkanalen (enten intraepitelial lymfocytose eller subepitelial kollagenavsetning) ble sett hos to pasienter (case nos. 15, 18, Tabell 2). Ingen av pasientene hadde tegn på inflammatorisk tarmsykdom.

Histologiske Funn

Total og subtotal villøs atrofi ble sett i henholdsvis 68 og 32% av tilfellene (Tabell 2). Overflateepitelskader ble sett i alle tilfeller, og løsrivelse av overflateepitelet ble observert i flertallet (89%). Nøytrofiler ble observert i 68% av tilfellene, men det ble ikke observert noen sammenheng mellom tilstedeværelsen eller lokaliseringen av nøytrofiler og graden av lamina propria inflammasjon eller fibrose. Gjennomsnittlig antall eosinofiler per felt med høy effekt var signifikant høyere i tilfeller med moderat og markert fibrose sammenlignet med de med mild fibrose (32,5 og 44,7 vs 15,8, P=0,04), selv om det ikke ble observert noen sammenheng med omfanget av lamina propria-betennelse. En immunhistokjemisk flekk for glatt muskelantigen viste ingen økning i antall myofibroblaster i subepitelial sone i noen gruppe (data ikke vist).

Ett tilfelle av uklassifisert sprue (sak nr. 12, Figur 3a og b) viste total villøs atrofi, overflateepitelskader, moderat kronisk betennelse i laminapropria og distensjon av fremtredende lymfoide follikler med reaktive germinale sentre (nodulær lymfoid hyperplasi), nøytrofil infiltrasjon og kryptitt. Det andre tilfellet av uklassifisert sprue (sak nr. 14, Figur 3c-f)) viste total villøs atrofi med kryptatrofi og tap, omfattende pericryptal fibrose og kryptitt, spredte krypter hadde apoptotiske legemer. Det inflammatoriske infiltratet besto av lymfocytter, plasmaceller, nøytrofiler, eosinofiler og histiocytter. Granulomer ble sett i forbindelse med degenererende krypter og mucin ekstravasasjon, som var spesielt fremtredende i Brunners kjertler. Flekker for bakterielle, sopp-og virale organismer var negative i begge tilfeller.

Histologiske egenskaper ved uklassifisert sprue (H& E). Fremtredende lymfoide follikler som indikerer nodulær lymfoid hyperplasi (a, × 100) og subepitelial fibrose, men fravær av intraepitelial lymfocytose (b, × 200) i tilfelle nr. 12. Kryptatrofi og tap (c, × 100), degenererende Brunners kjertler og ekstravasasjon av mucin (d, × 200), krypt med apoptotiske celler (e, × 400) og perikryptale granulomer (f, × 400), i tillegg til subepitelial fibrose, var til stede i tilfelle nr. 14.

Evaluering Av Intraepiteliale Lymfocytter

Femten av 17 (88%) tilfeller av cøliaki viste økte intraepiteliale lymfocytter, men de to tilfellene av uklassifisert sprue gjorde det ikke. Graden av intraepitelial lymfocytose og prosentandelen av cd8 + intraepitelial lymfocytter i alle evaluerte tilfeller er beskrevet i Tabell 2. Gjennomsnittlig antall intraepiteliale lymfocytter var ikke signifikant forskjellig mellom tilfeller med mild, moderat og markert fibrose (57, 38, 63, P=0,2). En signifikant utvidelse AV CD3 + CD8-intraepiteliale lymfocytter (50%) var begrenset til tilfeller med mild (n=1) eller moderat (n=5) fibrose (Figur 4).

Representative tilfeller av collagenous sprue som viser utvidelser AV CD3 + CD8 + IELs (sak nr. 4; (a) CD3, (b) CD8; × 400) OG CD3+ CD8– IELs (sak nr. 8, (c) CD3, (d) CD8; × 400).

Flowcytometri ble utført i fire tilfeller, inkludert tre av seks med signifikante CD3 + CD8-intraepiteliale utvidelser. I alle tilfeller tilsvarte CD8– intraepiteliale lymfocytter utvidelser Av t-cellereseptor-γδ+ lymfocytter (område 22-43% av alle gated celler). Intraepiteliale lymfocytter med avvikende fenotype, nemlig samtidig CD8 tap og overflate CD3 og / eller T-celle reseptor nedregulering, ble ikke påvist.

Polymerasekjedereaksjon for t-cellereseptor-β genrearrangement viste polyklonale produkter i 15/18 (83%) testede tilfeller (Tabell 2). Mindre kloner, i polyklonal bakgrunn, sett i to tilfeller, ble ikke påvist i oppfølgingsbiopsier, noe som tyder på tilstedeværelse av forbigående t-celleutvidelser med skjev t-cellereseptor repertoarer enten i epitelkammeret eller lamina propria. Disse tilfellene oppfylte ikke kriteriene for refraktær cøliaki TYPE II. 5 en dominerende klon ble påvist i tynntarmbiopsi i bare ett tilfelle. De intraepiteliale lymfocyttene (CD3+ CD8+) manglet en avvikende fenotype ved immunhistokjemisk farging; da flowcytometri ikke ble utført i dette tilfellet, kunne ikke overflate CD3-uttrykk evalueres. Denne saken ble klassifisert som refraktær cøliaki TYPE II, da sjeldne tilfeller av refraktær cøliaki TYPE II med lignende fenotype er beskrevet.24, 26 et klonalt produkt av identisk størrelse ble også påvist i lungen til denne pasienten, men ikke i perifert blod.

Assosiasjon Av Subepitelial Fibrose med Sykdomspresentasjon, Respons På Behandling Og Utfall

den kliniske presentasjonen av pasienter med mild fibrose var refraktær (n=2) og aktiv (n=4) cøliaki, mens moderat fortykkelse ble observert hos personer med refraktær (n=4) og aktiv cøliaki (n=2) og pasienter på glutenfri diett (n=2) eller med uklassifisert sprue (n=2). Alle tre personer med markert fortykkelse hadde ildfast cøliaki. Atypisk presentasjon av cøliaki ble sett hos pasienter på tvers av alle grader av fibrose. Det var ingen sammenheng mellom en diare dominerende presentasjon og graden av fibrose (4/6 med mild fibrose vs 10/13 med moderat / markert fibrose, P=0,4). Tilsvarende var frekvensen av sameksisterende autoimmune/immunforstyrrelser eller annen gastrointestinal patologi ikke signifikant forskjellig mellom pasienter med mild fibrose og de med moderat/markert fibrose (henholdsvis 3/6 vs 9/13, p=0,6 og 2/6 vs 7/13, p=0,6).

Åtte av 17 (47%) cøliaki pasienter gjorde det bra på glutenfri diett; fire med mild og fire med moderat fibrose. To av sistnevnte hadde sekundær refraktær cøliaki type i. Respons på glutenfri diett ble sett hyppigere hos pasienter med mild sammenlignet med de med moderat/markert fibrose, selv om forskjellen ikke var statistisk signifikant (4/6 vs 4/13, P = 0,3). På samme måte, men ikke statistisk signifikant, hadde pasienter som reagerte på glutenfri diett en lavere frekvens av autoimmune/immunforhold og annen gastrointestinal patologi sammenlignet med de som ikke gjorde det (4/8 vs 8/11, P=0,4, 2/8 vs 7/11, P = 0,2).

Tre pasienter krevde parenteral ernæring. Ti pasienter, på tvers av alle grader av fibrose, fikk immunmodulerende terapi. En respons på immunmodulerende behandling ble sett hos alle pasienter på tvers av ulike kliniske presentasjoner (Tabell 1). Responsen var forbigående hos pasienter med refraktær cøliaki type II. En pasient (sak nr. 17) med refraktær cøliaki type i krevde i utgangspunktet immunmodulerende terapi, men går for tiden bra på en glutenfri diett, mens en pasient (sak nr. 18) med ildfast cøliaki type nektet jeg immmunomodulatorisk terapi og har vedvarende jernmangelanemi på et glutenfritt diett.

Seksten av 19 (84%) pasienter er for tiden i live (gjennomsnittlig oppfølging på 3,7 år, variasjon 0,4-9,9 år); to gikk tapt til oppfølging etter 3 og 5 måneder. Pasienten med refraktær cøliaki TYPE II døde av komplikasjoner av underernæring 1,7 år etter diagnose av kollagenøs sprue. Ingen pasient utviklet lymfom.

Endoskopi Og Koloskopi Funn

endoskopisk utseende av duodenal mucosa var unormal ved diagnose av kollagenøs sprue hos 17 pasienter med tilgjengelig informasjon (Tabell 2). Slimhinneavvik vedvarte hos alle åtte pasienter som hadde oppfølgingsendoskopi, med kvalitative endringer sett i 6/8 (75%) tilfeller. Til tross for vedvarende endoskopiske abnormiteter viste 6/8 (75%) og 5/8 (63%) tilfeller forbedring av villøs arkitektur og reduksjon av fibrose (se avsnittet Oppfølgingsbiopsier). Disse funnene indikerer langsom og mulig ufullstendig (usammenhengende) bedring, som ikke kan påvises ved endoskopi og parallelle observasjoner ved ukomplisert cøliaki, hvor endoskopi har vist seg å ha lav sensitivitet ved å forutsi histologiske endringer (50-80%).27 Ingen av pasientene hadde sår eller erosjoner ved diagnose eller oppfølging. Tykktarmen hadde et unremarkable utseende i alle ni tilfeller evaluert.

Oppfølgingsbiopsier

en reduksjon i subepitelial kollagen ble sett hos 7 av 11 (64%) pasienter med oppfølgingsbiopsier i tynntarmen (0.3-3 år etter diagnose av kollagenøs sprue) på tvers av alle grader av fibrose (Tabell 2, Figur 5a og b), tykkelsen når aktiv cøliaki kontrollområde i 5, med 1 tilfelle hver viser mild eller ingen fibrose. Forbedring ble sett hos to pasienter på glutenfri diett og fem behandlet med immunmodulerende behandling. Redusert fibrose ble ledsaget av reduserte grader av villøs atrofi i alle tilfeller. Vedvarende fibrose ble sett hos fire pasienter(Tabell 2, Figur 5c og d). En pasient fikk immunmodulerende behandling, mens tre var på glutenfri diett. Graden av villøs atrofi forbedret i to og ingen endring ble observert i to tilfeller. Intraepiteliale lymfocyttall var ganske variable i begge situasjoner og syntes ikke å korrelere med histologisk forbedring (Tabell 2).

diagnostikk Og oppfølging av små tarmbiopsier (H& E): sak nr. 17 viser innledende total villøs atrofi og markert subepitelial fibrose(a, × 200), som deretter viser subtotal villøs atrofi og mild fibrose( b, × 200); sak nr. 18 viser total villøs atrofi og markert fibrose (c, × 200) uten forbedring 3 år senere (d, × 200).