Konstitutiv aktivitet Av G – proteinkoblede reseptorer: årsak til sykdom og felles egenskap av villtype reseptorer
målet med denne gjennomgangen er å gi en systematisk oversikt over konstitutivt aktive G-proteinkoblede reseptorer( GPCRs), et raskt utviklende område i signaltransduksjonsforskning. Vi vil diskutere mekanismer, farmakologiske verktøy og metodiske tilnærminger for å analysere konstitutiv aktivitet. To-statsmodellen definerer konstitutiv aktivitet som EVNEN TIL EN GPCR til å gjennomgå agonist-uavhengig isomerisering fra en inaktiv (R) tilstand til en aktiv (R*) tilstand. Mens tostatsmodellen forklarer grunnleggende begreper for konstitutiv GPCR-aktivitet og invers agonisme, er det økende bevis for flere aktive GPCR-konformasjoner med forskjellige biologiske aktiviteter. Som et resultat av konstitutiv gpcr-aktivitet øker basal G-proteinaktivitet. Hittil har konstitutiv aktivitet blitt observert for mer enn 60 villtype Gpcr fra familiene 1-3 og fra forskjellige arter, inkludert mennesker og vanlige laboratoriedyr. I tillegg er det identifisert flere naturlig forekommende OG sykdomsfremkallende GPCR-mutanter med økt konstitutiv aktivitet i forhold til villtype Gpcr. Alternativ spleising, rna-redigering, polymorfismer innen en gitt art, artsvarianter og kobling til spesifikke g-proteiner modulerer alle den konstitutive aktiviteten Til GPCRs, og gir flere regulatoriske brytere for å finjustere basale cellulære aktiviteter. De viktigste farmakologiske verktøyene for å analysere konstitutiv aktivitet er inverse agonister Og Na(+) som stabiliserer r-tilstanden, og pertussis-toksin som kobler GPCRs fra g(i)/G(o)-proteiner. Konstitutiv aktivitet observeres ved lave og høye GPCR-uttrykksnivåer, i native systemer og i rekombinante systemer, og har blitt rapportert for Gpcr koblet til g(s)-, G(i)- og g (q)-proteiner. Konstitutiv aktivitet av nevrotransmitter GPCRs kan gi en tonisk støtte for basal neuronal aktivitet. For de fleste Gpcr er kjent for å være konstitutivt aktive, har inverse agonister allerede blitt identifisert. Inverse agonister kan være nyttige ved behandling av nevropsykiatriske og kardiovaskulære sykdommer og sykdommer forårsaket av konstitutivt aktive GPCR-mutanter.
