Maligne lymfomer ved cøliaki: bevis på økt risiko for andre lymfomtyper enn enteropati-Type t-cellelymfom | Tarm

DISKUSJON

vår studie, som er den første storskala populasjonsbaserte vurderingen av lymfomkarakteristika ved cøliaki, har vist at sammenhengen mellom cøliaki og maligne lymfomer ikke er begrenset TIL ETTL, men inkluderer andre Typer T-Celle Nhl og, enda viktigere, B-celle Nhl som utgjør det store flertallet av maligne lymfomer i cøliaki.den generelle befolkningen. FAKTISK utgjorde ettl-tilfeller bare en tredjedel AV NHL-tilfellene og halvparten av Alle t-cellelymfomer i studien vår, verdier som var markant lavere enn tidligere rapportert.4-8, 24 videre, med hensyn til plassering, indikerte vår studie at foreningen ikke var begrenset til primære gastrointestinale lymfomer, men også inkluderte ondartede lymfomer utenfor mage-tarmkanalen av Både b-og T-cellefenotypen. Få tidligere studier har klassifisert cøliaki assosiert maligne lymfomer ved hjelp av moderne immunostaende metoder.7,8,11 i en av disse var 23 av 24 omtalte tilfeller ETTL.8 i en annen var 11 av 13 lymfomer Av t-celletypen og åtte var av intestinal opprinnelse (nodal eller ekstranodal).7 Begge studiene inkluderte imidlertid lymfomer som oppsto før diagnosen cøliaki, som kan ha favoriserte lymfomtyper som ville initiere undersøkelse for potensiell cøliaki (det vil si gastrointestinale lymfomer, spesielt av t-cellefenotypen). Eldre studier, hovedsakelig kasuserier, har hovedsakelig rapportert tilfeller med gastrointestinal tumoropprinnelse.1,4-6,24 Begrensninger inkludert dårlig definerte cøliaki kohorter 1, 5, 6 og case rekruttering hovedsakelig fra universitetssykehus4, 6 kan ha ført til overrepresentasjon av uvanlige tilfeller både med hensyn til cøliaki og lymfom. En nylig italiensk populasjonsbasert casekontrollstudie av NHL (inkludert seks tilfeller assosiert med cøliaki) rapporterte økte odds ratio (ORs) nær 20 ganger for cøliaki assosiert t-cellelymfom og primær gastrointestinal NHL, men presisjonen var lav, og ORs av B-celle NHL og IKKE-intestinal NHL ble ikke kvantifisert.11 en lav casedeltakelsesrate (< 50%) og utelukkelse av pasienter som allerede er på behandling, begrenset ytterligere slutninger fra studien. Interessant nok klassifiserte en svensk populasjonsbasert studie av ondartede lymfomer i forbindelse med dermatitis herpetiformis (en hudlidelse av glutenintoleranse nært knyttet til cøliaki) fem av ni anmeldte tilfeller (en blanding av utbredte og hendelseslymfomer) som B-celle NHL.25

styrken i studien vår inkluderer den relativt store størrelsen, den prospektivt definerte populasjonsbaserte kohorten av pasienter innlagt med cøliaki, og den komplette vurderingen av utfall gjennom populasjonsbasert kreftregister. Disse funksjonene aktivert oss ikke bare å karakterisere den interne fordelingen av hendelsen lymfom typer, men også for å kvantifisere relative risikoer sammenlignet med den generelle befolkningen for store lymfom subtyper. Designet bidro også til å redusere risikoen for seleksjon og konstateringsskjevhet (som ville fungere for å favorisere tilfeller med uvanlige sykdomskarakteristika). For å redusere risikoen for deteksjonsskjevhet inkluderte vi bare personer der diagnosen cøliaki gikk forut for lymfom, og da alle analysene ble gjentatt med unntak av det første oppfølgingsåret, endret resultatene seg ikke på noen merkbar måte. En annen styrke var grundig validering av diagnoser av både cøliaki og malignt lymfom gjennom medisinske filer og gjennomgang av tumorhistologi ved hjelp av moderne teknikker, noe som minimerte risikoen for feilklassifisering.

vår studie var begrenset til personer som noen gang var innlagt på sykehus med en utslippsdiagnose av cøliaki. Pasienter under studien representerer derfor en undergruppe (mellom 5% og 50% avhengig av aldersgruppe og estimert prevalens av ekte cøliaki i bakgrunnspopulasjonen) av alle personer med diagnostisert eller udiagnostisert cøliaki i Sverige i studieperioden. All døgnbehandling i Sverige er offentlig og befolkningsbasert, og henvisninger er basert på geografi snarere enn økonomisk situasjon. Begrensning av sykehusinnlagte pasienter bør derfor ikke ha innført skjevhet basert på sosioøkonomiske faktorer, men kan ha begrenset generaliserbarheten av resultatene. Hvis pasienter som er innlagt på sykehus med cøliaki avviker fra de som er diagnostisert og behandlet som polikliniske pasienter, kan resultatene våre ikke være direkte gjeldende for alle personer med cøliaki. Likevel, da den diagnostiske biopsien ofte ble tatt på sykehus i løpet av første del av studieperioden, er vår lymfomgenererende kohort mest sannsynlig sammensatt av en blanding av pasienter innlagt enten av diagnostiske eller terapeutiske årsaker og/eller for samtidige medisinske forhold. Til tross for forskjeller i design, størrelse og studiepopulasjon, er våre resultater med Hensyn Til T-celle og gastrointestinale lymfomer i samsvar med de i den nylig rapporterte populasjonsbaserte italienske studien.11

det varierte mønsteret av rapporterte cøliakiassosierte lymfomsubtyper kan påvirkes (bortsett fra forskjeller i studiestørrelse og design) av endringer over tid av karakteristikkene til utbredte og hendelige cøliakipasienter. Vi observerte en synkende trend i T – cellelymfomer over påfølgende kalenderperioder fra 1970-tallet til 1990-tallet. På grunn av usikkerheten om forventet andel T-celler i ulike tidsperioder, bør denne trenden imidlertid tolkes med forsiktighet. I en regional svensk populasjonsbasert studie hvor alle lymfomer diagnostisert fra 1969 til 1987 ble reklassifisert i henhold til immunfenotype, ble 20 a t-celleandel i området 8% av ALLE NHL sett (upublisert informasjon), som er omtrent det samme som beskrevet for 1990-tallet (personlig kommunikasjon, pågående svensk-dansk lymfomstudie).19 Hvis den observerte trenden er sann, kan det skyldes en økende andel av stille eller milde tilfeller av cøliaki diagnostisert de siste årene med en antagelig lavere risiko For T-celle NHL,en mulig beskyttende effekt av et glutenfritt kosthold foreslått i noen studier,26, 27 og / eller til en tidsmessig reduksjon i Andre determinanter Av T-cellelymfom. På grunn av usikkerheten i forventede andeler AV PRIMÆR gastrointestinal B-celle NHL og gastrointestinal T-celle NHL, estimerte vi heller ikke relativ risiko for henholdsvis intestinal versus ikke-intestinal B-celle ELLER T-celle NHL. Likevel foreslår konservative sammenligninger med forventet ANTALL intestinale NHL samlet på den ene siden, og ikke-intestinal OG T-celle NHL samlet på den andre, økt risiko for alle fire separate enheter (intestinal/ikke-intestinal B-celle NHL, intestinal/ikke-intestinal T-celle NHL). I vår studie overlevde pasienter med T-cellelymfomer og ETTL litt lenger enn i tidligere rapporter.6-8, 28 Til sammenligning ble en større andel av våre pasienter diagnostisert i de tidlige sykdomsstadiene (I og II), og de hadde mest sannsynlig nytte av mer moderne behandlingsprotokoller.

da vi ikke var i stand til å histologisk gjennomgå alle tilfeller av maligne lymfomer som forekom i kohorten (men 85%) og bare inkluderte omtalte tilfeller i analysene, er de presenterte risikoestimatene litt undervurdert. Videre, da diagnosene av cøliaki i den underliggende kohorten ikke ble validert ved undersøkelse av alle de 10 000 medisinske filene, vil kohorten sannsynligvis inneholde et visst antall personer feilaktig registrert med cøliaki. Resultatet (en inflasjon av forventet antall maligne lymfomer) vil imidlertid også føre til undervurdering av den relative risikoen på tvers av alle subtyper, og vil ikke innføre artefaktuelle forskjeller mellom subtype-spesifikke estimater. I tillegg kan subtype-spesifikke estimater av risiko for sjeldne lymfomer (DET vil si T-celle NHL) også representere undervurderinger av sanne relative risikoer på grunn av inflasjon av forventet antall sjeldne lymfomtilfeller i referansepopulasjonen av cøliakipasientene selv (diagnostisert så vel som udiagnostisert). Imidlertid forblir konklusjonen i hovedsak den samme: den relative risikoen For T-celle NHL i forbindelse med cøliaki, inkludert sjeldne tarmformer, er sterkt økt.

de biologiske mekanismene bak utviklingen AV ETTL i den glutenfølsomme atrofiske tarmslimhinnen har blitt grundig undersøkt. Cellier et al har foreslått en forbigående fase av gluten refraktær sykdom med unormale kloner av intraepiteliale t-lymfocytter som kan klassifiseres som kryptisk enteropati assosiert T-celle lymfom.29 om patogenesen av ikke-intestinale t-cellelymfomer involverer samme mekanisme, er ikke kjent, men en fransk gruppe rapporterte nylig at avvikende monoklonale intraepiteliale lymfocytter ofte sprer seg i blodet og til andre deler av mage-tarmkanalen.30 den observerte assosiasjonen Med b-cellelymfomer vil sannsynligvis involvere andre patogene veier. Cøliaki anses for tiden, i det minste delvis, å være en autoimmun sykdom preget av kronisk betennelse.31 en rekke andre autoimmune og inflammatoriske lidelser,hvorav noen forekommer i overkant hos personer med cøliaki,32, 33 har vært forbundet med økt risiko for maligne lymfomer og SPESIELT B-celle NHL (for eksempel revmatoid artritt, Sj ④grens syndrom, SLE, autoimmune tyreoideasykdommer, sarkoidose, tuberkulose).34-36 i vår studie hadde gruppen av pasienter Med B-CELLE NHL en slående overvekt av kvinnelig kjønn og en høy frekvens av andre autoimmune og inflammatoriske lidelser (44% AV B-celle NHL v 5% blant T-celle NHL-tilfeller hadde en registrert historie med andre autoimmune sykdommer (hovedsakelig skjoldbrusk sykdom) eller tuberkulose). En historie med skjoldbrusk sykdom kunne ha forvirret den observerte sammenhengen mellom cøliaki og B-celle NHL. Den lave risikoøkningen for lymfomer rapportert ved de fleste autoimmune eller inflammatoriske lidelser, 35 sammen med, selv om økt, fortsatt relativt lav forekomst av andre autoimmune lidelser ved cøliaki,32, 33 ville ikke være nok til å skape en betydelig økt risiko for B-celle NHL. Det kan være at utviklingen av intestinalt B-celle NHL ved cøliaki er konseptuelt lik utviklingen av parotidkjertelen MALTLYMFOM ved Sj@gren syndrom eller gastrisk MALTLYMFOM ved Nærvær Av Helicobacter infeksjon, 37 men også at cøliaki blir spesielt lymfomagenisk hos personer med samtidig autoimmun tilstand eller predisposisjon.

avslutningsvis har vi for første gang vist at cøliaki er assosiert med et langt større utvalg av maligne lymfomtyper enn tidligere vist, med en markert trend over kalenderperioden. Faktisk utgjorde ikke-tarm B-celle OG T-celle NHL sammen størstedelen av cøliaki assosiert maligne lymfomer i vår prospektivt identifiserte populasjonsbaserte kohort. I løpet av de siste årene har cøliaki oppstått som en in vivo-modell av samspillet mellom miljøfaktorer (gliadin), autoimmunitet og kronisk betennelse. Våre resultater tyder på at i tillegg til dette kan cøliaki også være en nyttig modell for lymfomagenpotensialet forbundet med autoimmunitet og kronisk betennelse.