METOTREKSAT, Et antiinflammatorisk middel, Unnlater Å Redusere Risikoen FOR Kardiovaskulære Hendelser: CIRT

CHICAGO, IL-Lavdose metotreksat, Et ikke-spesifikt antiinflammatorisk middel som brukes til behandling av revmatoid artritt og andre autoimmune lidelser, klarte ikke å forhindre kardiovaskulære hendelser blant pasienter med EN TIDLIGERE MI eller multivessel koronararteriesykdom, ifølge resultatene Fra En National Heart, Lung And Blood Institute (NHLBI)-sponset studie.

Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT), presentert På American Heart Association 2018 Vitenskapelige Økter og publisert samtidig I New England Journal of Medicine, eliminerer sannsynligvis metotreksat som et billig alternativ for behandling av gjenværende inflammatorisk risiko blant pasienter som får bakgrunnsstatinbehandling. Faktisk hadde metotreksat ingen effekt på interleukin-1β, interleukin-6 eller C-reaktivt protein (CRP) nivåer, alle markører for betennelse.

resultatene står i kontrast til DEN tidligere publiserte CANTOS-studien, en studie som viste behandling med canakinumab, et fullt humant monoklonalt antistoff som spesifikt nøytraliserer interleukin-1β, reduserte risikoen for kardiovaskulære hendelser når det ble lagt til optimal medisinsk behandling.

” DE to forsøkene—CANTOS og CIRT – ble designet parallelt og løp parallelt, “Fortalte Paul Ridker, MD (Brigham and Women’ S Hospital, Boston, MA), som ledet begge studiene, tctmd. “Da håpet vi å ha to svinger av flaggermuset . Med en, et svært smalt spektrum målrettet antiinflammatorisk-det var åpenbart CANTOS – men vi visste ikke 8 eller 9 år siden om vår anelse om biologien var riktig eller ikke. Så vi ønsket også å ha en andre sving av flaggermus ved hjelp av en generisk, billig, bredspektret antiinflammatorisk som er kjent for å være klinisk effektiv, i hvert fall for revmatoid artritt.”

Ridker ser CANTOS som en” proof-of-concept ” studie og anser CIRT som en svært informativ nøytral studie. Med ingen fordel observert med metotreksat, kan forskere hjem på riktig biologisk vei for fremtidig anti-inflammatorisk legemiddelutvikling.

” jeg antar at det ville vært fint om lavdose metotreksat alene hadde vært effektivt, men ved ikke å ha noen innvirkning på hendelser, og ikke ha noen innvirkning i det hele tatt på den nå påviste banen, vil jeg si at vi tar de to forsøkene sammen, og vi har en direkte vei til fremtiden, ” Sa Ridker. “Når vi snakker om gjenværende inflammatorisk risiko, vet vi nå at vi snakker om gjenværende risiko i denne interleukin-1β til interleukin-6-banen, som skjer for å være banen som øker CRP. Det er veldig nyttig informasjon.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), som ikke var involvert i begge studier, forblir “bullish” på målretting av betennelse for å redusere gjenværende risiko for kardiovaskulær sykdom til tross for data fra CIRT.

” med mindre vår modell er helt feil—modellen av: aterosklerose har betennelse i kjernen av det vi tror skjer—jeg tror det bare handler om å finne ut forskjellige verktøy og gjøre dem økonomisk levedyktige terapeutiske midler, ” sa Soffer. “Jeg tror vi vil kunne forbedre kliniske resultater når vi går videre. Og jeg kan forestille meg å behandle pasienter TIL LDL-kolesterolnivåer på 30 mg / dL, samtidig som DE retter SEG mot CRP eller betennelse.”

CIRT Stoppet På Grunn Av Nytteløse

I CIRT randomiserte etterforskere pasienter med TIDLIGERE MI eller multivessel koronarsykdom i tillegg til type 2 diabetes eller metabolsk syndrom til lavdose metotreksat (15-20 mg) eller tilsvarende placebo. Studien ble stoppet av Data And Safety Monitoring Board for nytteløse etter en median på 2,3 år, hvor 4786 av de 6158 kvalifiserte pasientene hadde fullført innkjøringsfasen og ble randomisert til behandling. Gjennomsnittsalderen for pasientene var 66 år, 19% var kvinner, og 22% ble identifisert som ikke-hvite eller Latinamerikanske. Mer enn 60% av pasientene kvalifiserte seg for forsøket med ET TIDLIGERE MI.

når det gjelder det opprinnelige primære endepunktet, reduserte ikke bruk av metotreksat risikoen for IKKE-fatalt HJERTEINFARKT, ikke-fatalt slag eller kardiovaskulær død (HR 1,01; 95% KI 0,82-1,25). I januar 2018, basert på EN gjennomgang AV NHLBI og et uavhengig panel, ble det primære endepunktet utvidet til å omfatte sykehusinnleggelse for ustabil angina som førte til akutt revaskularisering. Formålet med det utvidede endepunktet var å gi større statistisk kraft med en mindre samlet utvalgsstørrelse. Selv med det utvidede endepunktet ble imidlertid studien stoppet for nytteløse (HR 0,96; 95% KI 0,79-1,16). Det var ingen behandlingseffekt på noen av de sekundære endepunktene.

det var signifikant flere bivirkninger med metotreksat, men ingen forskjell i risiko for alvorlig infeksjon, gastrointestinale sykdommer, nevrologiske lidelser eller blødninger sammenlignet med placebo. Metotreksat var assosiert med en høyere forekomst av ikke-basalcelle hudkreft.

” det var ingenting som var uventet eller veldig bekymringsfullt, og jeg tror det er viktig for fremtiden for inflammatoriske hemmere i aterosklerose-rommet, ” Sa Ridker. “Hvis du treffer den rette veien, er den klinisk effektiv, og begge disse veiene hadde ikke med seg noen av toksisiteten som mange mennesker var bekymret for. Jeg tror fremtiden er ganske lys for betennelseshemmere.”

I kontrast, SANJAY Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), som anerkjente AT CANTOS flyttet nålen fremover for den inflammatoriske hypotesen, sa at det fortsatt er stor tvil om fremtiden, spesielt i lys av de skuffende CIRT-resultatene.

” det er mange eksperimentelle og prekliniske bevis som støtter den inflammatoriske hypotesen, men når du ser på intervensjonsbevis, vil Jeg si at FØR CANTOS støttet overvekt av data ikke den inflammatoriske hypotesen, ” Sa Kaul TCTMD. For eksempel, studier som testet inhibitorer av lipoproteinassosiert fosfolipase A2, SOM STABILITET, SOLID-TIMI 52 og VISTA-16, klarte ikke å påvirke kliniske resultater. I tillegg viste mange studier publisert gjennom årene tegn på skade med Cox – 2-hemmere, steroider og til og med anakinra, en interleukin-1-reseptorantagonist testet i den lille, fase II MRC-ILA Hjertestudien.

“Vi har flere bevis som viser at når vi prøver å undertrykke den inflammatoriske banen, er Vi ikke i stand til å replikere resultatene vist i eksperimentelle studier som viser at betennelse kan være involvert,” Sa Kaul. “Som noen som ikke er nært involvert i de inflammatoriske studiene, er mitt perspektiv at det i balanse er mer negative data enn positive data.”

Lavdose Kolchicin (LoDoCo) studien, som testet det antiinflammatoriske legemidlet for sekundær forebygging av kardiovaskulære hendelser hos 532 pasienter, var lovende, Men Det var en høy grad av gastrointestinal intoleranse mot kolchicin, Sa Kaul. Kolchicin blir for tiden testet i mye større studie av pasienter med stabil kranspulsårene, Og Kaul mener LoDoCo 2 er Den “tynne tråden” som den inflammatoriske hypotesen henger på.

Går Etter Pasienter Med Betennelse

Snakker MED TCTMD, påpekte Ridker at TIL tross for begge forsøkene som testet antiinflammatoriske midler, VAR CIRT og CANTOS ganske forskjellige. VIKTIGST, CIRT inkluderte ikke pasienter med omfattende betennelse. FAKTISK var CRP-nivåene ved baseline kun 1,53 mg / L hos pasienter behandlet med metotreksat.

Subodh Verma, MD (University Of Toronto, Canada), en AV CIRT-etterforskerne, sa at betennelseshypotesen forblir levedyktig, og at den støttes av vaskulær biologi forskning som viser at betennelse spiller en viktig rolle i utviklingen av aterosklerose.

“på overflaten kan folk se PÅ CIRT og si at det var nøytralt til fordel, men når du ser nøye ut, er det tydelig at populasjonen av rekrutterte pasienter ikke hadde gjenværende inflammatorisk risiko,” Fortalte Verma tctmd. “Fordi de ikke hadde gjenværende betennelse, eller tegn på betennelse, er det vanskelig å forvente at en antiinflammatorisk behandling skal fungere. DET står i sterk kontrast til CANTOS-studien, som mandat pasienter velges og randomiseres bare hvis de hadde tegn på betennelse. CIRT er en stor negativ kontroll for å i utgangspunktet foreslå at hvis du ikke har betennelse, virker ikke metotrexat.”

i fremtidige kliniske studier som tester inhibitorer av betennelse, vil det være viktig å måle CRP eller andre biomarkører for å sikre at pasienter med betennelse rekrutteres, Sa Verma. Soffer foreslo selv at CIRT ikke helt stopper testing av lavdose metotrexat for forebygging av kardiovaskulære hendelser.

” hvis vi skulle gjenta studien, men denne gangen gjør forhøyet CRP en del av inklusjonskriteriene, ville jeg ikke være helt pessimistisk om den potensielle fordelen av metotreksat, ” sa Soffer.

Til Tctmd forklarte Ridker at NÅR CIRT og CANTOS ble designet, valgte de bevisst pasienter med stabil kardiovaskulær sykdom – i motsetning til ACS—pasienter, blant hvem betennelse kan være mer utbredt-fordi det var en bekymring for at en antiinflammatorisk kan svekke sårheling. Hos STEMI-pasienter kan for eksempel de antiinflammatoriske midlene teoretisk svekke sårheling og resultere i myokardbrudd, noe som effektivt ville avslutte begge forsøkene. De hadde håpet at ved å inkludere pasienter med type 2 diabetes eller metabolsk syndrom ville de fange en pasientpopulasjon som kunne dra nytte av antiinflammatorisk behandling.

Fremover Med Antiinflammatoriske Midler

For hans del mener Kaul også at den inflammatoriske hypotesen forblir forsvarlig, Men sa validering ” innebærer at målrettingen av molekyler involvert i betennelse reduserer kardiovaskulær risiko.”Med denne siste studien,” ser vi på mer null bevis og CIRT styrker mitt synspunkt,” observerte han.

Fremover Sa Kaul At det er behov for terapeutiske alternativer for ikke å være kostnadsforbud. Canakinumab, som ble godkjent AV US Food And Drug Administration (FDA) for behandling av sjeldne inflammatoriske lidelser, koster $16.000 per måned. FDA har nylig slått ned en kardiovaskulær indikasjon for canakinumab, Selv Om Novartis bare søkte en indikasjon for pasienter som reagerte på behandling(DE med CRP-nivåer under 2 mg/L).

Til Tctmd Sa Ridker at interleukin-1β til interleukin – 6-banen, som er spesifikt rettet mot canakinumab, støttes ikke bare AV CANTOS, men Også Mendelian randomiseringsdata. Det er også omfattende biologisk forskning som viser at interleukin – 6 nivåer er prediktive for kardiovaskulær risiko.

“Like viktig, Vi har allerede agenter oppstrøms og nedstrøms fra interleukin-1β inhibering,” sa Ridker. “Hvis du går oppstrøms, er DU PÅ nlrp3-inflammasomet, og det er flere potensielle oralt tilgjengelige stoffer i utvikling som NLRP3-hemmere. Det er ganske spennende fordi i motsetning til et monoklonalt antistoff, vil disse stoffene være relativt billige.”I tillegg ER DET FDA-godkjente interleukin – 6-hemmere, og mens de er dyrere, vil de også være potensielle alternativer.

“Vi har nå en veldig god følelse av det riktige målet fremover,” sa Ridker. “Det er den biologiske gevinsten av,” sa Ridker.