Nytte av kolestanolnivåer ved diagnose og oppfølging av pasienter med cerebrotendinøs xanthomatose / Neurologicalí (engelsk Utgave)

Innledning

Cerebrotendinøs xanthomatose (CTX, omim # 213700) er en recessiv autosomal sykdom produsert av et underskudd i mitokondrielt enzym sterol 27-hydroksylase (CYP27A1)1 beskrevet av van Bogaert et al.2 i 1937.

fra et klinisk perspektiv presenterer pasienter med CTX vanligvis en historie med kronisk diare siden barndommen.3 i det tredje tiåret av livet har de bilaterale grå stær og tendinøse xanthomer. Deretter vises nevrologiske symptomer, og disse kan være ekstremt varierte: ataksi, paraparesis, kognitiv svekkelse, psykiatriske lidelser,Parkinsons sykdom,4 polyneuropati,5, 6 epilepsi og andre.1,3-5 selv om tendinøse xanthomer vises i navnet på denne sykdommen, er de ofte fraværende, så dette utelukker ikke diagnosen.7

DEN primære metabolske defekten i CTX består av en endring i syntesen av gallsyrer fra kolesterol, på grunn av mutasjoner I GENET CY27A1, som koder for mitokondrielt enzym sterol 27-hydroksylase.1,8,9 a-mangel PÅ CYP27A1 fører spesielt til en reduksjon i syntesen av kenodeoksykolsyre (CDCA) og en økning i mellomprodukter, som 7α-hydroksy-4-cholesten-3-one og dets oksidasjonsprodukt, kolestanol. Cholestanol produseres også direkte fra oksidasjon av kolesterol og akkumuleres i alle vev, spesielt i hjernen, lungene, krystallinsk linse og sener hos PASIENTER MED CTX, så det brukes som en biokjemisk markør for denne enheten.3 Lave nivåer av kolestanol er tilstede i de fleste vev av pattedyr, og dets absorpsjon, sammen med fytosteroler, er ekstremt lav hos mennesker.

imidlertid kan et forhøyet nivå av kolestanol i plasma finnes i primær biliær cirrhose og i tilfeller av kolestase10, 11 som følge av endringen i kolesterol homeostase. På den annen side er kolesterolnivået i plasma og lipoproteinprofilen hos CTX-pasienter vanligvis normale eller under området (lipoproteinprofilen er vanligvis “anti-aterogen”).3

Kranial magnetisk resonans imaging (MR) viser vanligvis hyperintensitet på nivået av dentatkjernene og pyramidekanalene.12 noen forfattere har beskrevet den potensielle nytten av funksjonstester, SOM DATSCAN, for å evaluere virkningen av denne sykdommen på sentralnervesystemet.13

BEHANDLING MED CDCA, som hemmer den uregelmessige syntesen av gallsyre, er effektiv for å korrigere biokjemiske endringer14 og ifølge noen forfattere bremser det sykdomsprogresjonen.3 Denne behandlingen er vanligvis forbundet med hydroksymetylglutaryl-koenzym a (HMG-CoA) reduktasehemmere.3

selv om kolestanolnivåer har blitt brukt i diagnosen av denne sykdommen i mange år, har deres mulige prognostiske verdi og nytte for å overvåke sykdomsforløpet ikke blitt sterkt studert. Vi presenterer her en retrospektiv analyse av spanske pasienter MED CTX for å evaluere nytten av kolestanolnivåer i denne sykdommen.

Pasienter og metoder

totalt 26 pasienter MED CTX (fra 19 familier) ble gjennomgått; de hadde alle en bekreftet molekylær diagnose ved Galician Public Foundation For Genomic Medicine I Santiago De Compostela og Ved Ramó Og Cajal Hospital i Madrid mellom 1995 og 2008.

deres viktigste demografiske detaljer (kjønn, familieopprinnelse, fødselsdato, alder ved symptomstart, alder ved diagnose, alder ved død) ble alle registrert, sammen med klinisk informasjon (katarakt, xantomer, diare, pyramidalisme, ataksi, Parkinsons sykdom, psykomotorisk forsinkelse, kognitiv svekkelse, psykiatriske endringer, polyneuropati, epilepsi), komplementære tester (kranial CT-skanning, kranial MR, spinal MR, genetisk studie, nevrofysiologisk studie), samt mottatt behandling og deres fremgang. Gjennom Expanded Disability Status Scale (EDSS) Av Kurtzke15 estimert ved diagnose, var det mulig å evaluere graden av funksjonshemning hos disse pasientene. Siden denne studien er utført av nevrologer og systemiske symptomer som diare påvirkes av hukommelsesforstyrrelser, ble begynnelsesalderen etablert fra datoen da de første nevrologiske symptomene ble rapportert. Hos pasienter som startet med symptomer i barndom (for eksempel med tilbakevending i skolen) og ikke kunne huske en eksakt alder, ble de tildelt 12 år som begynnelsesalder.

av de 26 pasientene som ble diagnostisert, ble bare 14 tilfeller (5 menn og 9 kvinner) valgt for denne studien; de var de fra de 12 familiene der en bestemmelse av kolestanolnivåer hadde blitt gjort ved diagnose. Av disse 12 familiene kom fire fra det Galisiske området, fire fra Castilla y Leó, to Fra Andalusia, en For Extremadura og en Fra Castilla La Mancha. I bare 5 tilfeller (36%) ble eksistensen av slektskap identifisert.

kolestanolbestemmelsene ble for det meste utført Ved Clinical Biochemistry Institute ved “Hospital Clínico” I Barcelona. Kolestanol, sammen med de andre plasmasterolene, ble isolert etter alkalisk hydrolyse og ekstraksjon med organisk løsningsmiddel, deretter analysert ved hjelp av kapillærgasskromatografi i En Agilent 7890-kromatograf utstyrt med en flammedetektor, som trimetylsilylderivat (BSTFA 1%/TMC i pyridin Sigma). Kolonnen som ble brukt var en DB1701 (S& W). Epi-coprostanol (Sigma) ble brukt som intern standard. Referanseverdiene for kolestanol (fra 2 til 12.6@mol/L) tilsvarer personer mellom 1 og 60 år som ikke er påvirket av noen endring i metabolismen av kolesterol, og verdier på mellom 36 og 102Μ er diagnostiske for CTX. I tillegg hadde de fleste pasientene hatt analyser for totalt kolesterol, kolesterolfraksjoner og triglyserider.

På grunn av den lille prøvestørrelsen ble Mann–Whitney u-testen brukt til å sammenligne kolestanolnivåer mellom de ulike kliniske gruppene. Ved Hjelp Av Spearmans korrelasjon ble kolestanolnivåene sammenlignet på grunnlag av de forskjellige kvantitative variablene. Statistisk signifikans ble vurdert for p

0,05, alltid med bilateral signifikans. SPSS-programmet (versjon 15.0 For Windows) (SPSS Inc) ble brukt til den statistiske analyseresultatene

Tabell 1 viser detaljer om de viktigste demografiske, kliniske, genetiske og biokjemiske dataene på pasientene inkludert i denne serien, sammen med deres behandling og progresjon.

hos de 14 pasientene med CTX var gjennomsnittsalderen for deres nevrologiske symptomer 20 år (fra 7 til 50). Gjennomsnittsalderen ved diagnosen var 39 år (14-54 år), så gjennomsnittlig forsinkelse mellom symptomdebut og diagnose var 19 år. Fire pasienter hadde dødd i perioden mellom diagnosen og utførelsen av denne studien.

de hyppigst forekommende indekssymptomene var tilbakeliggenhet i skolen (43%), gangforandringer (29%) og epileptiske anfall (21%). Ataksi (100%), pyramidalisme (93%) og katarakt (93%) var de hyppigste symptomene (Tabell 2). Bare 50% av pasientene hadde xanthomer. Gjennomsnittlig EDSS beregnet på diagnose var 5,1 (område: 3,5-9–, som representerer alvorlig funksjonshemning.

de to sekvenseringsvarianter betraktet som de patogene mutasjonene i hvert tilfelle ble identifisert i de 12 familiene. Den hyppigste mutasjonen var p. R395C, som ble funnet i opptil 25% av allelene (5 familier).

de gjennomsnittlige kolestanolnivåene som ble funnet var 106µ/L (variasjonsbredde: 56-238) (Fig. 1). Et signifikant negativt forhold (r=-0.64; p≤0.013) ble funnet mellom tiden da folk hadde lidd av sykdommen og deres kolestanolnivåer, med andre ord var kolestanolnivåene lavere jo lenger sykdommen hadde vært tilstede (Fig. 2). På den annen side ble det ikke funnet noen signifikant sammenheng mellom plasmakolestanol og alder ved debut, diagnose eller død. Høyere nivåer av kolestanol (116µ / L, SD 65) ble funnet blant kvinner enn hos menn (87@mol / L, SD 28), selv om den lille utvalgsstørrelsen gjorde at denne forskjellen ikke oppnådde statistisk signifikans. På den annen side er det bemerkelsesverdig at kolestanolnivåene funnet i gruppen pasienter som hadde dødd ved studietiden (63µ / l; område: 56-82) var signifikant lavere enn de som ble oppnådd blant de som fortsatt levde på samme tid (123µ / L; område: 63-238) (p≤0.01) (Fig. 3A).

Figur 1.

Kolestanolnivåer ved diagnose.

(0.08 (MB).

Figur 2.

Forholdet Mellom sykdommens varighet og kolestanolnivåer.

(0.09 (MB).

Figur 3.

A: Kolestanolnivåer ved diagnose hos gruppen av avdøde pasienter og hos levende pasienter. B: Kolestanolnivåer på diagnose hos pasientgruppene med og uten xanthomer.

(0.1 (MB).

Høyere nivåer av kolestanol (147@MOL/L; SD 60) ble funnet blant de 6 pasientene som hadde tendinøse xantomer, versus 74µ/L (SD 23) enn blant de 8 som ikke gjorde det (Fig. 3B) (p = 0,01). Bare en pasient ut av de 14 hadde ingen grå stær, og hans nivåer av kolestanol var 57µ/L, mens gjennomsnittet i de andre 11 som hadde grå stær var 109@mol/L (SE 56), selv om det ikke oppnådde statistisk signifikans.

med hensyn til nevrologiske symptomer var det bare mulig å relatere kolestanolnivåer til tilstedeværelsen av polyneuropati. Blant de 3 pasientene uten nevropati var nivåene funnet 66µ/L (SD 16), mens de 9 med nevropati hadde nivåer på 118@mol/L (SD 58) (p=0,052). I to tilfeller var gjennomgang av sykehistorien ikke tilstrekkelig til å bekrefte eller utelukke tilstedeværelse av polynevropati. Selv om denne forskjellen ikke oppnådde statistisk signifikans, kan tilstedeværelsen av polyneuropati ses som en trend i tilfeller med høyere serumnivåer av kolestanol. Ingen forskjeller ble funnet i nivåene på grunnlag av typer nevropati funnet i elektroneurogrammet. Ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet mellom kolestanolnivåer og graden av funksjonshemming målt gjennom EDSS ved diagnosetidspunktet (p=0,3).

det ble Heller ikke funnet noen statistisk signifikant sammenheng mellom kolestanolnivåer og de radiologiske funnene (både i kranial CT-skanning og i kranial mr, så vel som i spinal MR), ved bruk av fremkalte potensialer og elektroensfalogrammet.

med hensyn til lipidprofilen var dette normalt i de fleste tilfeller. I bare en pasient var triglyseridnivåene litt høye(175 mg / dL; Nei.: 40-160mg / dL), med de gjennomsnittlige triglyseridnivåene som 92mg / dL. Total kolesterol OG LDL kolesterol ble funnet å være normal i alle tilfeller, med hjelp av 174mg / dL (No.: 120-220 mg / dL) og 92,6 mg / Dl (Nr.: 60-190mg/dL), henholdsvis. En pasient presenterte lave NIVÅER AV HDL-kolesterol (24 mg/dL; Nei.: 30–100mg / dL), med gjennomsnittlig HDL kolesterol nivåer av 59mg / dL. Ingen korrelasjon ble funnet mellom nivåene av kolestanol og nivåer av kolesterol, dets fraksjoner og triglyserider.

av disse 14 pasientene fikk en (7,1%) bare vitamin E (svært sen diagnose; han døde kort tid etter å ha blitt diagnostisert), to (14,3%) mottok BARE CDCA, 8 (57,17%) foreningen AV CDCA og et statin, mens tre (21.4%) fikk foreningen AV CDCA, et statin og vitamin e. Alle pasienter under BEHANDLING med CDCA fikk standarddosen (750 mg), bortsett fra en pasient som fikk 500 mg (pasient 11-1) og en annen som fikk 1000 mg (pasient 9-1).

hos 8 av pasientene (57%) ble minst en ytterligere bestemmelse av kolestanolnivåer gjort etter behandlingsstart for å overvåke deres progresjon, med en signifikant reduksjon observert i alle tilfeller og til og med en retur til normale nivåer hos tre av dem (37,5%). Gjennomsnittlig reduksjon observert var 91µ: 29-193) over en gjennomsnittlig tid på 34 måneder( område: 7-94) (Fig. 4). Til tross for den betydelige reduksjonen i kolestanolnivåene hos de 8 pasientene som ble overvåket, ble bare en av dem (12,5%) stabilisert fra et klinisk synspunkt.

Figur 4.

Variasjoner i kolestanolnivåer etter introduksjon AV CDCA-behandling.

(0.11 (MB).

Globalt, til tross for behandling, ble bare 4 av de 14 pasientene i serien (28, 6%) stabilisert. I tillegg hadde 4 pasienter (28,6%) dødd i perioden mellom diagnosen og starten av den nåværende retrospektive studien, med en gjennomsnittsalder ved død på 51 år (variasjon: 47-56).

Diskusjon

målet Med denne studien var å analysere det mulige forholdet mellom plasmanivåene av kolestanol og en rekke kliniske parametere og prognoser ved CTX. Til dette formål gjennomførte vi en retrospektiv undersøkelse gjennom gjennomgang av sakshistorier av 14 spanske pasienter med en genetisk og biokjemisk diagnose av sykdommen.

Lipidprofiler var normale hos de fleste pasienter. Dette sammenfaller med det som tidligere er publisert i medisinsk litteratur, noe som tyder på at nivåene av kolesterol og dets fraksjoner vanligvis er normale eller litt lave hos pasienter med CTX.3,16

det gjennomsnittlige kolestanolnivået som ble funnet var 106µ / L, så nivåene hos alle pasienter med CTX studert var forhøyet (mellom 5 og 20 ganger den øvre verdien av normalitet). Forhøyede kolestanolnivåer er ikke eksklusive FOR CTX og kan observeres, for eksempel ved leversykdommer, fytosterolemi, hypotyreose og type II familiær hyperlipoproteinemi.11,17 Moderate økninger ble også funnet hos asymptomatiske heterozygotiske bærere, men aldri så lave som minimumsnivåene påvist hos PASIENTER med CTX.18,19

Høyere nivåer av kolestanol ble funnet blant de pasientene med xanthomer, katarakt og polyneuropati. Disse funnene tyder på akkumulering av kolestanol på nivået av sener, krystallinske linser og det perifere nervesystemet relatert til høyere nivåer av kolestanol i sirkulasjon; det vil si at akkumulering av kolestanol i vev vil bli favorisert hos pasienter med svært forhøyede nivåer.

det er påfallende at det ikke ble sett noen signifikant sammenheng mellom kolestanolnivåer og graden AV funksjonshemming målt PÅ EDSS-skalaen på diagnosetidspunktet. Selv om det ofte tas for gitt at høyere nivåer av kolestanol er relatert til en dårligere funksjonell prognose, støtter resultatene i vår serie ikke denne tolkningen. Ikke desto mindre presenterer skalaen store begrensninger da den legger stor vekt på motoriske symptomer versus resten av de ikke-motoriske symptomene, og undervurderer derfor kompleksiteten av sykdommen.

noen forfattere har brukt overvåking av kolestanolnivåer for terapeutisk oppfølging av pasienter.20 av de 8 pasientene i vår serie hvor minst en ytterligere bestemmelse ble utført etter starten av behandlingen, var reduksjonen signifikant, med nivåene tilbake til normal i tre av dem. Det er derfor slående at, til tross for å presentere svært forhøyede nivåer, er det mulig å oppnå en signifikant reduksjon med samme DOSE CDCA (standarddosen var 750 mg). Økende CDCA-doser i tilfeller der nivåene ikke går tilbake til normal er et moot-punkt: den biokjemiske forbedringen korrelerte ikke med en symptomatisk forbedring, da bare en pasient klarte å stabilisere seg fra et klinisk synspunkt. Denne pasienten hadde blitt diagnostisert ved 14 år og er for tiden 22, så hovedfaktoren som bestemmer stabilisering kan ha vært tidlig behandlingsinstitusjon.

Signifikant lavere nivåer av kolestanol ble funnet i gruppen pasienter som døde i forhold til de som fortsatt lever. Med tanke på at pasientene som døde er de som ble diagnostisert med størst forsinkelse; dette kan tyde på at i de avanserte stadiene av sykdommen er det kanskje et fall i kolestanolnivåer. Dette stemmer overens med den negative korrelasjonen som ble funnet mellom tiden siden sykdomsstart og plasmanivåer: pasienter med lengre sykdomshistorie presenterte lavere nivåer av kolestanol.

En annen mulig forklaring kan være at de mest alvorlig berørte pasientene er de med større mengder kolestanol avsatt i de forskjellige vevene (krystallinsk linse, sener, hjerne), og det er derfor de har lavere nivåer av kolestanol som sirkulerer i blodet. Våre data viser også en dårlig korrelasjon mellom plasmanivåer av kolestanol og funksjonell prognose. Årsaken til at kolestanol avsettes selektivt i visse vev (i nervevev, for eksempel, og mer spesifikt i dentate kjerner) og hvorfor noen pasienter er mer utsatt for denne vev akkumulering, årsaken til irreversible cerebrale lesjoner (neuronal tap, akkumulering av lipidic krystaller) beskrevet i flere obduksjonsbaserte studier12, 21, 22 er fortsatt ukjent.

som et resultat er det nødvendig å utvise forsiktighet ved tolkning av betydningen av plasmanivåer av kolestanol hos pasienter med CTX. Høye nivåer er svært nyttige for å etablere diagnosen, men de har ingen prognostisk verdi (dvs.høyere nivåer er ikke nødvendigvis relatert til en verre funksjonell situasjon) og tillater ikke overvåking av klinisk effektivitet av behandlingen (normalisering av nivåer er ikke alltid ledsaget av klinisk stabilisering). På den annen side kan de være nyttige for justering AV CDCA-dosering, samt i verifisering av terapeutisk overholdelse.

evalueringen av våre resultater presenterer flere begrensninger. For det første er det betydelig datadispersjon da hver pasients kolestanolnivåer ble bestemt ved diagnosetidspunktet, som i hvert tilfelle tilsvarer et annet øyeblikk i sykdommens naturlige forløb og i ulike aldre. For det andre kjenner vi ikke kurven til det naturlige løpet av disse nivåene i løpet av sykdommen. Selv om våre funn tyder på en innledende økning når det gjelder symptomstart, og deretter en gradvis nedgang etter hvert som sykdommen utvikler seg, tillater ikke den transversale utformingen av studien denne hypotesen å bli bekreftet. Endelig begrenser den lille prøvestørrelsen (på grunn av sykdommens lave prevalens) den statistiske analysen av dataene. Dermed er det nødvendig med flere prospektive studier, med mer omfattende serier og detaljert oppfølging, for å dokumentere mer nøyaktig den kliniske verdien av kolestanolnivåer for prognose og overvåking av PASIENTER med CTX.

Interessekonflikt

forfatterne har ingen interessekonflikt å erklære.