OROS metylfenidat (Concerta) for behandling av barn og voksne med ADHD

Introduksjon

Pharmaceutical Services Division (PSD) ba om en oppdatering til 2006 Therapeutics Initiative review of Concerta (OROS MPH) for behandling av barn og voksne med ADHD. Rapporten fra 2006 inkluderte en systematisk oversikt over barn og unge med ADHD. Den nylige innsendingen inkluderer ytterligere ny informasjon hos barn og ungdom og også en ekstra ny indikasjon for behandling av voksne PASIENTER med ADHD.

Legemiddel

OROS metylfenidat ER et sentralstimulerende middel og et kontrollert stoff under Skjema II. oros leveringsteknologi gir en blanding av umiddelbar og forsinket frigjøring. Innen 1 time når plasma mph-konsentrasjoner et innledende platå, etterfulgt av en gradvis økning i løpet av de neste 5 til 9 timene. Den anbefalte dosen er 18-54 mg en gang daglig om morgenen. Maksimal anbefalt dose for barn og ungdom er 54 mg / dag og voksne 72 mg / dag.

ADHD

ADHD starter vanligvis i tidlig barndom og kan vedvare inn i voksen alder, selv om det er en aldersavhengig nedgang i symptomer. Diagnose er mer vanlig hos gutter enn jenter. En rekke gener er involvert i patogenesen, så vel som psykososial motgang. Komorbide tilstander inkluderer opposisjonell defiant disorder/ conduct disorder, angstlidelser, affektive lidelser og lærevansker, som kan påvirke både diagnose og respons på behandling.

Gjeldende behandlingsstandarder

Farmakologisk terapi bør integreres i et program som inkluderer miljø-og atferdsmodifikasjon. Målsymptomer er individualisert så vel som optimal dose og doseintervall. Medisiner inkluderer metylfenidat, amfetamin og atomoksetin.

Forskningsspørsmål

1. I dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studier gir OROS-MPH en betydelig terapeutisk fordel når det gjelder dødelighet eller morbiditet, langsiktig utviklingsmessig og kortsiktig atferd (dvs . resultater sammenlignet med andre godkjente legemidler i BEHANDLING AV ADHD hos pasienter 6 år eller eldre inkludert voksne (19 til 65 år)?
2. er det noen nye bevis som evaluerer langsiktig effektivitet og sikkerhet Av Concerta?
3. er det noen data som evaluerer misbruk potensial og / eller avledning Av Concerta sammenlignet med andre formuleringer av metylfenidat?

Vurderingsprinsipper: Inkluderte studier er dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studier (Rct) hos pasienter 6 år eller eldre diagnostisert MED ADHD og sammenligner oros formulering av metylfenidat med andre lang – eller korttidsvirkende formuleringer AV MPH eller annen standard terapi (amfetamin eller atomoksetin) tilgjengelig i Canada.

Metylfenidatformuleringer tilgjengelig i Canada er korttidsvirkende eller” umiddelbar frisetting ” tabletter: Ritalin og generikkene: PMS-metylfenidat og Apo-metylfenidat; tabletter med vedvarende frisetting: Ritalin sr; kapsler med kontrollert frisetting: Biphentin. Amfetamin preparater tilgjengelig I Canada er korttidsvirkende eller” umiddelbar-release ” tabletter: Dexedrine; vedvarende-release spansules: Dexedrine Spansule; og utvidet-release dextroamphetamin kapsler: Adderall XR. Strattera (atomoksetin) er en langtidsvirkende, ikke-stimulerende.

Terapeutisk fordel vil bli vurdert i henhold til følgende hierarki av helseutfall – dødelighet uansett årsak; alvorlige bivirkninger (SAEs); langsiktige utviklingsutfall (f. eks. akademisk prestasjon); uttak på grunn av bivirkninger (WDAEs); kortsiktige atferdsmessige og faglige eller arbeidsresultater ved bruk av publiserte og validerte kriterier; livskvalitet (QoL) målt ved validerte indekser; bivirkninger (inkludert appetittundertrykkelse, vekttap, søvnløshet, nevropsykiatriske symptomer).

søkestrategi og funn: Medline (1966-24. oktober 2008), EMBASE (1988-24.oktober 2008), Cochrane Database Of Systematic Reviews og Cochrane Central Registry Of Clinical Studies (Frem til 24. oktober 2008) ble søkt for å identifisere relevante studier.

Resultater

11 dobbeltblinde Rcter oppfylte inklusjonskriteriene, hvorav 8 Rcter var hos barn og ungdom og 3 hos voksne.

Oversikt Over Rct hos barn (6-12 år)

publikasjon Og varighet	studiedesign	Pasienter	Intervensjoner
Wolraich 2001 28 dager	multisenter dobbeltblind, parallellgruppe laboratorieklasserom og vanlig klasserom	ADHD DSM IV MPH-respondere N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR mph tre ganger daglig Placebo
Pelham 2001 3 uker Hver behandling 7 dager	Dobbeltblind, 3-veis crossover prøve Laboratorium og vanlig klasserom	ADHD DSM IV MPH-respondere N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR mph tre ganger daglig Placebo
Swanson 2003 3 uker Hver behandling 7 dager	Dobbeltblind, 3-veis crossover trial Laboratorium og vanlig klasserom	ADHD DSM IV MPH-respondere N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR mph tre ganger daglig Placebo

Oversikt Over Rct hos barn og ungdom (6-16 år)

Prøvepublisering og varighet	studiedesign	Pasienter	Intervensjoner
Stein 2003 4 uker Hver behandling 7 dager	Crossover tvungen titrering Poliklinisk innstilling (ikke et klasserom laboratorium) Lærere vurderte medisineringsrespons i skolen	ADHD DSM IV 5 år 11mo til 16 70% stimulerende naiv N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 uke (fase 1) + 6 uker DB, enkel behandlingsarm (fase 2)	Dobbeltblind Non-inferiority studie Poliklinisk innstilling (ikke et klasserom laboratorium)	ADHD DSM-IV kriterier og bekreftet AV K-SADS-PL N =516	ELLER-MPH (18 til 54 mg) ATX (0,8 til 1.8 mg/kg / dag) Placebo

OVERSIKT OVER RCT hos ungdom (13-18 år)

publikasjon Og varighet	studiedesign	Pasienter	Intervensjoner
Wilens 2006 2 ukers DB RCT-fase	Parallellgruppe, placebokontrollert Vanlig miljø	ADHD DSM IV 13-18 år MPH-respondere N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Oversikt Over Rcter hos voksne (18 til 65 år)

publikasjon Og varighet	studiedesign	Pasienter	Intervensjoner
Biederman 2006 6 uke	dobbeltblind, parallellgruppe Vanlig miljø	ADHD DSM IV 19-60 år N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 uker, crossover, deretter 4 uker	Dobbeltblind, multisenter, crossover studie poliklinisk innstilling	Voksne i alderen 18 til 65 år med ADHD etter dsm-IV-TR kriterier N = 43	OROS MPH (18 mg, opp til en maks. dose på 90 mg en gang daglig) dosetitrering på 9 mg hver 2. til 3. dag basert på respons & tolerabilitet
Medori 2008 Utvaskingsperiode på opptil 4 uker ved studiestart etterfulgt av 5 ukers DB-behandling	Dobbeltblind, multisenter, doseavhengig studie Poliklinisk innstilling	Voksne i alderen 18 til 65 år med ADHD ETTER Dsm-IV-kriterier og bekreftet av Conners’ Diagnoseintervju for VOKSNE ADHD N=401	OROS MPH i 3 faste doser: 18, 36 eller 72 mg Placebo

Barn (6-12 år)

Fem DB Rcter ble identifisert. Tre forsøk sammenlignet OROS MPH TIL EN IR MPH en aktiv komparator tilgjengelig i Canada. To Rcter sammenlignet OROS MPH Til Metadate CD og MPH patch som ikke er tilgjengelig i Canada.

alle tre Rctene inkludert for kritisk vurdering inkluderte kjente respondere på MPH (N = 446) og sammenlignet OROS MPH 18 til 54 mg en gang daglig MED IR mph tre ganger daglig eller placebo i en varighet på 1 til 4 uker (Wolraich 2001, Pelham 2001 og Swanson 2003). Oppsummert ga OROS MPH ingen signifikant terapeutisk fordel eller ulempe i forhold TIL IR MPH.

Barn og ungdom (6-16 år)

To DB Rcter ble identifisert, hvorav En studie Stein 2003 ikke inkluderte en aktiv behandlingsarm.

Newcorn 2008 randomiserte 516 deltakere som var sentralstimulerende naï eller sentralstimulerende responsive og sammenlignet OROS MPH til atomoksetin i en 6 ukers periode. Studien ble drevet (90%) for å erklære non-inferiority margin på opptil 15% i responsrater på ADHD RS mellom OROS MPH og ATX behandlingsgrupper. Det primære endepunktet “Respons” ble definert som en reduksjon fra baseline på 40% eller mer i TOTAL ADHD Rating Scale score ved uke 6. OROS-MPH viste en signifikant forbedring i responsrate sammenlignet Med Atomoksetin (56% mot 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). DET er en skjevhet i favør AV MPH fordi denne studien ekskluderte personer med økt risiko for dårlig respons eller toleranse med metylfenidat. Statistisk signifikante forbedringer ble rapportert i GJENNOMSNITTLIG ADHD-RS-IV score med 2,5 poeng, CPRS-R score med 2,4 poeng , CGI-s score med 0.3 poeng OG QOL score ved Hjelp Av Child Health Questionnaire av 2.4 (CHQ score range er 0 til 100 på 11 helse domener) poeng i forhold til atomoxetine. Den kliniske signifikansen av disse statistisk signifikante endringene er ikke kjent. Insidensen av enhver rapport om insomni var signifikant økt i OROS MPH-gruppen sammenlignet med atomoksetin (ARI=6%, NNH=17), og søvnighet var signifikant redusert (ARR=4%, NNT=25).

Ungdom (13-18 år)

ingen aktiv komparator RCT ble identifisert. En DB parallellgruppe RCT (Wilens 2006) randomiserte 220 mph-respondere til 2 ukers DB-behandling MED OROS MPH vs. placebo etter en 4 ukers åpen dosetitreringsfase.

Voksne (18 til 65 år)

INGEN DB RCT ble identifisert som sammenligner OROS MPH vs. andre formuleringer AV MPH eller andre aktive komparatorer hos voksne PASIENTER med ADHD. 3 DB Rcter hos 593 voksne pasienter med ADHD diagnostisert MED dsm-IV kriterier sammenlignet OROS MPH med placebo i en periode på 4 til 6 uker. Alle tre studiene rapporterte statistisk signifikante forbedringer I ADHD-score sammenlignet med placebo, hvis kliniske betydning ikke er kjent. Det var en signifikant økning i flere bivirkninger sammenlignet med placebo. Uttak på grunn av bivirkninger ble rapportert i 2 av de 3 studiene og ble signifikant økt I OROS MPH 18 til 72 mg versus placebo

Kritiske vurderingsproblemer i aktive komparatorstudier

Hos barn i alderen 6-16 år som sammenlignet oros MPH vs. IR MPH hadde en liten prøvestørrelse, var av kort varighet (1 til 4 uker) og inkluderte MPH-respondere. I tillegg begrenser den høye utmattelsen i studien på 4 ukers varighet tolkning av effekt og bivirkninger. I den eneste andre aktive komparatorstudien hos barn og ungdom som sammenlignet OROS MPH med Atomoksetin, kan den signifikante økningen i responsrate I ADHD-RS totalskår skyldes skjevhet i favør AV MPH introdusert ved å ekskludere personer med økt risiko for dårlig respons eller tolerabilitet overfor metylfenidat. Den kliniske signifikansen av statistisk signifikant gjennomsnittlig endring I ADHD-RS-IV med 2,5 poeng, I cprs-r score med 2,4 poeng og I CGI-s score med 0,3 poeng er ikke kjent. 16% til 23% av pasientene trakk seg fra første fase av studien.

i alle Rcter som oppfyller inklusjonskriteriene, siden Det ytre skallet Til Concerta ikke oppløses når Det beveger seg gjennom GI-kanalen og utskilles i avføringen, kan dette påvirke gyldigheten av blindingen for pasienten og muligens klinikeren.

” er det noen nye bevis som evaluerer langsiktig effektivitet og sikkerhet Av Concerta?”

To langsiktige åpne studier hos barn og ungdom 6-16 år viste en økt forekomst av noen bivirkninger MED OROS MPH. Bare 53% av pasientene (n=56) fullførte 12-måneders studien (Hoare 2005). I 24-måneders studien (Wilens 2005) rapporterte 69% (n=282) av pasientene bivirkninger som muligens eller sannsynligvis var relatert TIL OROS MPH, hvorav den hyppigste var hodepine hos 30% av pasientene (n=123). Tics var den viktigste årsaken til tidlig seponering av studien og ble rapportert hos 10% av pasientene. (n = 40).

en observasjonsstudie (Stein 2003) rapporterte hodepine (11%), søvnløshet (6,6%) og nervøsitet (5,1%) som fremvoksende bivirkninger hos voksne MED ADHD behandlet med metylfenidat. Bare 60% av voksne ble fulgt til 9 måneder.

en liten retrospektiv gjennomgang av 11 voksne med narkolepsi som hadde tatt høye doser metylfenidat (> 100 mg daglig) i 5 år eller mer rapporterte psykotiske symptomer (1 forsøksperson), hallusinasjoner og forfølgelsesvanvidd (1 forsøksperson) og hypnogogiske hallusinasjoner (1 forsøksperson). Seks av forsøkspersonene møtte dsm-III-r kriterier for dystymi eller alvorlig depresjon. Bidraget av komorbiditeter til de rapporterte hendelsene var uklart fra Godfreys gjennomgang.

En systematisk oversikt (Godfrey 2008) dokumenterte mangelen på publisert informasjon om langtidssikkerhet ved bruk av metyfenidat hos voksne med ADHD ble gjennomgått, kritisert og oppsummert. Det inkluderte rapporter om 881 voksne i 26 placebokontrollerte studier. Selv om ingen alvorlige (livstruende eller irreversible) bivirkninger ble rapportert, har de inkluderte studiene åpenbare begrensninger og ble ikke vurdert for risiko for skjevheter. Den største begrensningen for å evaluere sikkerheten var varigheten av inkluderte studier. Sytten av forsøkene var mellom 3 og 6 uker med den lengste var 12 uker. Godfrey konkluderte med at lite informasjon om langsiktig sikkerhet er identifisert, men at antall alvorlige bivirkninger rapportert til regulerende myndigheter har vært lav.

” er det noen data som evaluerer misbruk potensial og / eller avledning Av Concerta sammenlignet med andre formuleringer av metylfenidat?”

Farmakologisk avhengighet av et stoff utvikles som et resultat av relativt kontinuerlig eksponering. Selv om en langtidsvirkende formulering potensielt kan være mindre sannsynlig å indusere konsentrasjonsavhengig eller konsentrasjonshastighetsavhengig eufori, bør den derfor ikke forventes å produsere mindre avhengighet enn den kortere virkende motparten.

oros formulering av metylfenidat kan ikke forventes å eliminere muligheten for reseptbelagte mottakere å misbruke stoffet for ikke-medisinske formål. Den sanne forekomsten av misbruk og / eller avhengighet sammenlignet MED IR-metylfenidat kan ikke fastslås fra kontrollerte kliniske studier eller fra de farmakokinetiske egenskapene til de to formuleringene når de brukes som beregnet på resept.

det er muligens mindre legemiddelavledning og misbruk sammenlignet med kortvirkende MPH eller dextroamphetamin (dosert to ganger eller tre ganger daglig) siden Det ytre skallet Av Concerta er ugjennomtrengelig for å tygge og selv om man skulle bryte opp formuleringen, er det indre innholdet et pastalignende stoff, så mindre egnet for intra-nasal administrering.

Konklusjoner

Barn og ungdom

1. DET er INGEN DB, Rcter lengre enn 6 uker som vurderer OROS MPH VED ADHD hos BARN eller ungdom.
2. DET finnes ingen DB Rcter som sammenligner OROS MPH med andre langtidsvirkende psykostimulerende midler tilgjengelig I Canada (F.Eks. Ritalin SR, Adderall XR).
3. Tre DB Rcter på 7 til 28 dager, hos barn 6-12 år som er kjente mph-respondere, fant OROS MPH lignende effekt og skade sammenlignet MED IR MPH. Verken nytte-eller skadekonklusjonene anses som gyldige på grunn av ufullstendig rapportering av forsøksdeltakere fra alle behandlingsgrupper, spesielt placebo.
4. det finnes ingen aktive komparator dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studier hos ungdom.
5. En DBRCT inkluderte 516 barn og ungdom som var stimulerende naï eller stimulerende responsive og sammenlignet OROS MPH (18 til 54 mg) med atomoksetin (0,8 til 1,8 mg/kg/dag) eller placebo. Det primære endepunktet “Respons” ble definert som en reduksjon fra baseline på 40% eller mer i TOTAL ADHD Rating Scale score ved uke 6. OROS-MPH viste en signifikant forbedring i responsrate sammenlignet Med Atomoksetin (56% mot 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). DET er en skjevhet i favør AV MPH fordi denne studien ekskluderte personer med økt risiko for dårlig respons eller toleranse med metylfenidat. Denne studien rapporterte også statistisk signifikant forbedring i gjennomsnittlig score på FLERE ADHD rating score sammenlignet med atomoksetin den kliniske signifikansen av disse endringene er ikke kjent. Insidensen av enhver rapport om insomni var signifikant økt i OROS MPH-gruppen sammenlignet med atomoksetin (ARI=6%, NNH=17), og søvnighet var signifikant redusert (ARR=4%, NNT=25).

Voksne

Dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studier sammenligner IKKE OROS MPH med IR MPH eller med andre langtidsvirkende psykostimulerende midler tilgjengelig i Canada(F. eks. Ritalin SR, Adderall XR).

Totalt

1. Disse studiene er utilstrekkelige for å vurdere effekten av terapi på barndomsutvikling, funksjonsevne hos voksne eller alvorlige bivirkninger.
2. En systematisk oversikt (Godfrey 2008) dokumenterte mangelen på publisert informasjon om langtidssikkerhet ved bruk av metylfenidat hos voksne og konkluderte med at lite informasjon om langtidssikkerhet er identifisert, men at antallet alvorlige bivirkninger rapportert til reguleringsmyndigheter har vært lavt.
3. oros formulering av metylfenidat kan ikke forventes å eliminere muligheten for reseptbelagte mottakere å misbruke stoffet for ikke-medisinske formål. Den sanne forekomsten av misbruk og / eller avhengighet sammenlignet MED IR-metylfenidat kan ikke fastslås fra kontrollerte kliniske studier eller fra de farmakokinetiske egenskapene til de to formuleringene når de brukes som beregnet på resept. Det er muligens mindre medikamentavledning og misbruk sammenlignet med kortvirkende MPH eller dextroamphetamin siden Det ytre skallet Av Concerta er ugjennomtrengelig for å tygge, og selv om man skulle bryte opp formuleringen, er det indre innholdet et pastalignende stoff, så mindre egnet for intra-nasal administrering.
4. Studier av lengre varighet er nødvendig for å få en bedre forståelse for både effekt og sikkerhet og for å evaluere effekten av bekvemmelighetsfordeler ved en enkelt daglig administrasjonsplan.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et al. En randomisert, placebokontrollert studie AV oros metylfenidat hos voksne med attention-deficit / hyperactivity disorder. Biologisk Psykiatri 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Attention deficit hyperactivity disorder: retningslinjer for undersøkelse av effekt av farmakologisk intervensjon. Eur Neuropsykofarmakol 2003; 13 (4): 297-304. Concerta Produkt Monografi. September 2008.
3. Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser: DSM-IV-TR. 4.utg., tekst revisjon. Washington: American Psychiatric Association; 2000.
4. Godfrey J. Sikkerhet av terapeutisk metylfenidat hos voksne: en systematisk gjennomgang av bevis. Tidsskrift For rettsvitenskap 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. 12-måneders effekt og sikkerhet AV OROS MPOH hos barn og ungdom med attention-deficit/hyperactivity disorder byttet FRA MPH. Europeisk Barne-Og Ungdomspsykiatri 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. En randomisert, placebokontrollert studie av tre faste doser av depotformig oros-metylfenidat hos voksne med oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Biologisk Psykiatri 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD et al. Atomoksetin og osmotisk frigjort metylfenidat for behandling av oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse: akutt sammenligning og differensialrespons. American Journal Of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
7. Pelham WE et al. En gang om dagen concerta versus tre ganger daglig methlyphenidate i laboratorie og naturlige klasserom innstillinger. Pediatri 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, Sterk RE, Mestas R et al. En dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie av metylfenidat med osmotisk frigivelse i det orale systemet hos voksne MED ADHD med vurdering av opposisjonelle og emosjonelle dimensjoner av lidelsen. Tidsskrift For Klinisk Psykiatri 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA et al. En dose-respons studie AV OROS metylfenidat hos barn med attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatri 2003; 112: 404.
10. Swanson J et al. Utvikling av en ny en gang daglig formulering av metylfenidat for behandling av oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse. Proof-of-concept og proof-of-produkt studier. Arch Gen Psykiatri 2003; 60: 204.
11. Szatmari P, Avford DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: utbredelse av attention deficit disorder med hyperaktivitet. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30(2):219-30.
12. US FDA Advisory Committee Gjennomgang AV aers data for markedsført sikkerhetserfaring under stimulerende terapi: død, plutselig død, kardiovaskulære SAEs (inkludert hjerneslag) briefing dokumenter For Februar 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. U. S. FDA NDA 21-121 Concerta Medisinsk Gjennomgang. Benytte på www.fda.gov / cder
14. Wilens T, McBurnett K, Stein M, Lerner M et al. ADHD-behandling med OROS-metylfenidat en gang daglig: endelige resultater fra en langsiktig åpen studie. Journal Av Akademiet For Barn Og Ungdom Pyschiatry 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. Wilens TE et al. Multisite kontrollert studie AV OROS MPH i behandling av ungdom med attention-deficit / hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati s et al. Misbruk og avledning av stimulanter foreskrevet FOR ADHD: en systematisk gjennomgang av litteratur. Tidsskrift For Det Amerikanske Akademi for Barne-Og Ungdomspsykiatri 2008; 47(1): 22-31.
17. Wolraich ML et al. Randomisert, kontrollert studie AV oros metylfenidat en gang daglig hos barn med oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitetsforstyrrelse. Pediatri 2001; 108, 883.