CIMP og tykktarmskreft blir mer komplisert | Jiotower

Kolorektal kreft (CRC) er en av de vanligste kreftformene hos voksne, og oppstår gjennom kumulative effekter av arvelig genetisk følsomhet og miljøeksponering. Disse to settene av faktorer interagerer for å forårsake CRC ved enten å indusere eller tillate progressiv akkumulering av genmutasjoner (som DE I APC, “gatekeeper” tumorsuppressorgen) og endringer i epigenomet (som avvikende metylering AV MGMT eller CDKN2A). Betydningen av akkumulering av flere genmutasjoner ved å forårsake kolonkreft er fremhevet av det faktum at kolonkreft kan deles på molekylært nivå i minst to forskjellige molekylære kategorier basert på de observerte mutasjonene. Disse to kategoriene er kromosom ustabilitet (cin) gruppen, som er preget av tilstedeværelsen av aneuploidy, kromosom translokasjoner, og kromosom gevinster og tap, og mikrosatellitt ustabilitet (MSI) gruppen, som er preget av tilstedeværelsen av frameshift mutasjoner i repeterende elementer AV DNA kalt mikrosatellitt repetisjoner. Disse molekylære undergruppene av tumorer har forskjellige mutasjonsfrekvenser for visse gener SOM TP53 og BRAF, og har unike kliniske trekk, som tendensen TIL MSI-tumorer til å forekomme i høyre side av tykktarmen og til å ha mindre aggressiv klinisk oppførsel enn cin-tumorer.1

den Siste tiden har det også vært lagt stor vekt På rollen epigenetiske endringer av kandidattumorsuppressorgener spiller i DEN molekylære patogenesen av CRC. Det er velkjent at uttrykket av gener kan påvirkes av genpromotor-metylering og kromatinstrukturen til genlokuset, som er epigenetiske faktorer som regulerer genuttrykk. Spesielt er avvikende metylering Av cpg island DNA i genpromotører et vanlig fenomen i mange krefttyper, inkludert gastrointestinal kreft, og stilner uttrykket av tumorsuppressorgener. Nesten alle kolonkreft viser minst et lavt NIVÅ av avvikende DNA-metylering, og en delmengde på omtrent 15-20% av kolonkreft viser et høyt nivå av aberrant metylerte gener.2

observasjonen at en delmengde av kolonkreft ser ut til å ofte metylatgener førte Jean-Pierre Issas forskningsgruppe til å foreslå at det er en distinkt molekylær undergruppe AV CRC som har en hypermetylatorfenotype.3 Denne distinkte egenskapen av overdreven genmetylering har blitt kalt cpg island methylator phenotype (CIMP) og antas å være en distinkt molekylær undergruppe AV CRC som er fundamentalt forskjellig fra andre kolonkreft. Det er bemerkelsesverdig at EKSISTENSEN AV CIMP har vært et poeng av betydelig kontrovers på dette feltet, da DET har vært uklart om CIMP bare reflekterer den fjerne enden av en kontinuerlig distribusjon av svulster med metylerte gener eller om DET er en unik UNDERGRUPPE AV CRC med en distinkt molekylær etiologi.4,5 det har blitt foreslått at identifisering av en gruppe tumorer som er sterkt metylert er en konsekvens av partisk seleksjon av metylerte gener og begrensninger av dataanalyseteknikker.5 faktisk, den manglende informasjonen som trengs for å løse dette argumentet, ÅRSAKEN TIL CIMP, unngår oss fortsatt. Likevel, I 2006, weisenberger et al gjort et betydelig bidrag til feltet ved å identifisere et sett av aberrant metylerte gener som klart definerer en Undergruppe Av CRCs med en overdreven mengde metylerte gener.2 ved å analysere 195 loci ved Hjelp Av methyllight‐kvantitative metyleringsspesifikke PCR‐analyser på trenings-og testsett Med CRCs, bestemte de seg for at et fem-gensett bestående AV CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 og SOCS1 på en pålitelig måte kunne identifisere en Undergruppe Av CRCs som tidligere har blitt rapportert å assosiere med overdreven DNA-metylering (SOM BRAF-og KRAS-mutasjoner, MSI, proksimal kolonplassering og kvinnelig overvekt). ulike Kriterier brukes til karakterisere svulster som Å ha EN CIMP fenotype. Til slutt, å velge et konsistent panel av metylerte gener som utpeker en gruppe CRCs som er “hypermetylatorer”, bør hjelpe etterforskere å bestemme grunnårsaken TIL CIMP ved å la studier bli lettere sammenlignet. Dette er viktig, da det finnes en rekke kandidatmekanismer som kan være årsaken TIL CIMP, for eksempel en grunnleggende defekt i prosesser som regulerer dna-metylering, en underliggende genetisk defekt som forårsaker overflødig DNA-metylering, eller en følsomhet for “epimutagener”, foreslåtte miljøfaktorer som kan endre epigenetisk status av gener.6,7 en ytterligere mulighet er at CIMP-tumorer oppstår fra en annen opprinnelsescelle i kolonepitelet enn hos ikke-CIMP CRCs, og at epigenetiske endringer observert i cimp-kreft reflekterer denne alternative kreftstamcellen.8,9

Samtidig med arbeidet med å identifisere et panel av gener som konsekvent kan identifisere cimp-tumorer, har flere grupper korrelert molekylære og kliniske trekk Ved CRCs med hypermetylatorfenotypen. Studien av Ogino et al10 i Dette nummeret Av Gut (se side 1564) er en av en rekke studier AV Cimp CRCs som denne forskningsgruppen nylig har publisert, som karakteriserer de molekylære egenskapene TIL cimp-svulster. Denne gruppen av etterforskere har vært aktivt engasjert i å videre definere cimp-svulster på molekylært nivå, gjennom en uttømmende evaluering av CRCs som er samlet inn gjennom Nurses’ Health Study (N = 121 700 kvinner fulgt siden 1976) og Health Professional Follow‐Up Study (n = 51 500 menn fulgt siden 1986).11,12 de brukte Methyllight-analyser for å vurdere metyleringsstatusen TIL CIMP-panelet OG CDKN2A og CRABP1, og korrelerte disse resultatene med p27‐, COX-2 – og p53-ekspresjon, og med mutasjonsstatusen til det transformerende vekstfaktor‐β reseptor TYPE II-genet (TGFBR2).13,14,15,16,17,18,19 ved å bruke kriteriene for ⩾4/5 loci som ble metylert for å definere CIMP, fant de redusert nukleært p27‐uttrykk (CDKN1B/KIP1) i disse svulstene, spesielt i de kreftformene med fraværende p53-uttrykk, samt redusert COX-2-uttrykk og økt frekvens AV tgfbr2-mutasjoner. Størrelsen på Samlingen Av CRCs som denne gruppen har analysert, har gitt dem muligheten til å stratifisere svulstene på flere molekylære endepunkter og å sortere CRCs i diskrete undergrupper basert på disse molekylære egenskapene. Disse funnene gir mer støtte for AT DET er EN CIMP-kategori AV CRC som er unik på nivået av sin molekylære patogenese. Funnene gir imidlertid ikke ytterligere innsikt i den underliggende årsaken til CIMP.

nå, for å legge til denne utviklende kunnskapsbasen om CIMP-svulster, Har Ogino et al begynt å gjøre saken at det er en gruppe tumorer som viser en mellomliggende mengde avvikende DNA-metylering, som de har kalt “CIMP-low”. Basert på et panel av markører som inkluderer åtte gener (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 og SOCS1), har DE definert CIMP‐low tumorer som svulster med >1/8 og <5/8 metylerte gener målt ved et panel Med Metyltest. De har funnet ut at svulster SOM ER CIMP-lave og som har lave NIVÅER AV MSI, ofte bærer metylert MGMT. Videre har de funnet et omvendt forhold i CIMP-low tumorer mellom MSI-høy (>40% av loci som viser MSI i Nci Bethesda consensus panel) og metylert MGMT. Disse resultatene er konsistente med tidligere resultater fra denne gruppen som fant en direkte korrelasjon mellom CIMP-low tumorer og mannlig kjønn og KRAS mutasjoner, og støtter ideen om AT CIMP-low tumorer er en annen diskret undergruppe Av CRCs (tabell 11).20

Hva er implikasjonene av resultatene av denne studien og de av studier AV CIMP generelt for vår forståelse av patogenesen AV CRC? DET er to hovedimplikasjoner AV CIMP og cimp-low for vår nåværende forståelse av MOLEKYLÆRBIOLOGI AV CRC. Den første er at funnet AT CIMP er trolig en sann molekylær undergruppe AV CRC støtter en annen utvikling konsept om tykktarmskreft, noe som tyder på at Noen CRCs stammer fra hyperplastiske polypper snarere enn fra adenomer. Inntil nylig ble det antatt at bare konvensjonelle tubulære og tubulovilløse adenomatøse polypper hadde potensial til å gjennomgå malign transformasjon; men det ser nå også ut til at En delmengde Av CRCs kan utvikle seg fra hyperplastiske polypper.21 disse hyperplastiske polypper som har potensial til å gjennomgå malign transformasjon, ser ut til å gjøre det ved å utvikle seg til serrated polypper, som deretter kan forvandle seg til kreft. Således ser det ut til at en undergruppe av hyperplastiske polypper har potensial til å transformere til adenokarsinomer gjennom en hyperplastisk polypp→serrated adenom→adenokarsinom progresjonssekvens.21,22,23 Det foreslås At CRCs som oppstår gjennom en hyperplastisk polyp→serrated adenom→CRC vei har en unik molekylær og histologisk vei gjennom hvilken de oppstår.23 Taggete polypper viser vanligvis CIMP-og V600E BRAF-mutasjoner, som er korrelert med CIMP. Disse funnene tyder på AT CIMP CRCs oppstår fra serrated polypper, som igjen kan oppstå fra en stamlignende celle som er forskjellig fra den stamlignende opprinnelsescellen som gir opphav Til CRCs som utvikler seg fra tubulære adenomer. Faktisk, Jass har kalt hyperplastisk polypp→taggete adenom→CRC vei en metylator vei.23 Hvis videre studier kan bekrefte at Det er en biologisk unik Kategori Av CRCs som viser CIMP-low, må det avgjøres om disse svulstene oppstår fra adenomer eller hyperplastiske polypper, eller hvis de følger en tredje, for tiden ukjent vei til tykktarmskreft. Det er klart at dette er en spennende undersøkelse, men det er behov for flere studier for å validere disse konseptene.

den andre store implikasjonen av studiene AV cimp-tumorer og forslaget om EN CIMP‐lav så vel som EN CIMP‐høy kategori av svulster er relatert til den grunnleggende årsaken TIL avvikende DNA-metylering i kreft. De nåværende mest støttede modellene av DEN underliggende mekanismen FOR CIMP er at avvikende cpg-metylering oppstår som et resultat av en underliggende genetisk defekt eller at den oppstår fra effekten av epimutagener. Mulige genetiske årsaker inkluderer aktiverende mutasjoner I DNA-metyltransferaser, (selv om det ikke er noen støtte for dette til dags dato) eller endringer i gener som styrer mekanismer som beskytter DNA fra avvikende metylering. Turker et al har vist at det kan være “metyleringssentre”, som er sekvenser som tiltrekker DNA‐metyltransferaser, hvorfra kreftrelatert avvikende DNA-metylering kan spre seg til regioner hvis beskyttende” grenseelementer ” har blitt brutt. Denne modellen hevder at metyleringen oppstår som følge av deregulering av lokale faktorer i cis‐DNA (f.eks. metyleringskontrollsentre, som SP1-steder eller tandem B1-elementer) som kulminerer i avvikende metylering av tumorsuppressorgener. En annen modell er imidlertid at det er miljøeksponeringer, kalt epimutagener, som kan forårsake avvikende DNA-metylering.24,25 Faktisk Har Kikuchi et al vist at eksponering for tobakkrøyk er signifikant forbundet med metylering AV CDKN2A/p16 i ikke‐småcellet lungekreft, og forsterker rollen som miljøagenter i å formidle denne klassen av epigenetiske endringer.26,27 det er også sannsynlig at de genetiske og epigenetiske endringene kan samarbeide for å fremme tumordannelse, og at påvisning av kolonadenomer med metylering kan identifisere kolonepitel som har betydelig risiko for å få genetiske endringer som vil føre til kolontumordannelse (dvs.en feltfeil relatert til eksponering for epimutagener som prime vevet for kreftdannelse).28,29

oppsummert er cpg-metylering av øya av spesiell interesse for kreftdannelse, ikke bare fordi Det er en alternativ mekanisme til genmutasjon for å dempe tumorsuppressorgener, men også fordi det ser ut til å være en unik undergruppe Av CRCs som viser overdreven DNA-metylering og har molekylære og kliniske trekk som skiller dem fra andre CRCs. De kan også oppstå fra en unik underliggende årsak som oppstår som en del av en feltkreftprosess som predisponerer vev til neoplastisk transformasjon.30,31,32,33 konseptet CIMP-low og CIMP‐high colon cancer ville passe godt med en epimutagen modell AV CIMP kreft der graden AV CIMP er en refleksjon av eksponeringsnivået for epimutagene. Studiene av OGINO et al gir mer informasjon for å bedre forståelsen AV CIMP og forhåpentligvis vil informere studier som til slutt vil identifisere mekanismen som er ansvarlig for avvikende DNA-metylering i kreft. Men for nå introduserer de ytterligere kompleksitet i et område med kreftbiologi som synes å ha flere spørsmål enn svar.