Molekylær Etterligning Og Klonal Sletting: Et Friskt Utseende | Jiotower
KLONAL SLETTING
suksessen til adaptiv immunitet hviler på antagelsen om at det totale spekteret av reseptorer på lymfocyttpopulasjonen, Både T-celler og B-celler, er stort nok til å gjenkjenne ethvert potensielt patogen. Antigenet velger, binder seg til og aktiverer den aktuelle lymfocytt forårsaker det å replikere serielt og produsere en klon av lymfocytter som bærer samme antigen-spesifikk reseptor. Den klonale seleksjonsteorien om Burnet forutslo at for tidlig eksponering for dets beslektede antigen ville føre til lymfocyttens død i stedet for proliferasjon (Burnet, 1959). For eksempel, hvis et møte med beslektet antigen oppstår under generering av lymfocytt på et tidlig tidspunkt når antigen spesifisitet først er overdratt, celledød og påfølgende klonal sletting vil resultere. Denne prosessen med negativ seleksjon ble foreslått Av Burnet som mekanisme for eliminering av selvstyrte lymfocyttkloner under utvikling av den adaptive immunresponsen.
Klonal sletting kan forekomme sentralt under den første differensieringen av antigen-spesifikke t-celler Eller B-celler, eller til og med senere i perifere områder. I Tilfelle Av T-celler er stedet For t-celledifferensiering thymus(Sprent og Webb, 1995). Under prosessen med “tymisk utdanning” møter T-celler med deres antigen-spesifikke reseptorer tilsvarende antigen-presenterende celler i tymisk medulla. Når thymic medullary cellen presenterer en bestemt epitop av antigenet, reagerer T-celler gjennomgå apoptotisk celledød. I prinsippet vil fremkomsten av disse cellene derfor være helt fraværende. Verten, som ikke kan svare, vil bli ansett tolerant for det spesielle antigenet(Hamilton et al, 2014).
hvis man undersøker litteraturen som har akkumulert på naturlig forekommende t-celletoleranse i noen seksti år siden formuleringen av klonal seleksjonsteori, kan man se at sentral klonal sletting representerer et spektrum i sin effektivitet (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). I noen få tilfeller synes elimineringsprosessen å være fullført (Dighiero og Rose, 1999). Eksempler er best sett i store celle-og vevsantigener, ofte komplekse karbohydrater og uttrykt på celleoverflaten. De viktigste blodgruppeantigenene, ABO OG Forssman-antigenet, er førsteklasses eksempler på antigener som er i stand til å indusere fullstendig, spesifikk klonal sletting. Således er en blodgruppe en person helt ute av stand til å produsere anti-A, selv om en blodgruppe b-person gir en kraftig respons på dette nært beslektede antigenet. I eksempler på fullstendig klonal delesjon er det vanligvis forutsigbart at det tolerante individet vil produsere antistoffene som er spesifikke for det fraværende alloantigen. Således produserer blodgruppe a individer spontant en anti-B. På Samme Måte utarbeider Forssman negative dyr naturlige Forssman-antistoffer.
Prenatal eller neonatal eksponering for et ikke-selv-antigen kan indusere en form for ervervet toleranse som kan være livslang. I En kort rapport Viste Owen (1945) at genetisk forskjellige bovine tvillinger som deler føtale vaskulære anastomoser, vil ha de alloantigene røde blodcellene til de motsatte tvillingene. Faktisk viste Traubs (1936) studier av lymfocytisk choriomeningittvirusinfeksjoner av mus vedvarende virus introdusert under embryonalt eller neonatal liv. Slike “tolerante” mus kan bli livslange bærere av viruset, selv om de kan produsere høye titere av antiviralt antistoff og utvikle immunkompleksmediert glomerenephritis (Oldstone & Dixon, 1967). I Eksperimenter Av Jameson & Ahmed (1987) var bærermus kurert av virusinfeksjon ved adaptiv overføring av immun donor T-celler i stand til å produsere sin egen populasjon av cytotoksiske T-celler. Disse funnene tyder på at ervervet immuntoleranse hovedsakelig er relatert til rensing av antigen-spesifikke T-celler i thymus og kan reverseres ved rekonstituering med ferske benmarg-avledede T-celler. Eliminering av virus gjorde det mulig for bærermusen å produsere cytotoksiske T-celler.
i den andre enden av klonal delesjonsspekteret er antigener som ikke er godt uttrykt i thymus. I disse tilfellene kan autoimmunitet induseres relativt enkelt ved å presentere det beslektede antigenet i riktig sammenheng. Klassiske forekomster er vevsantigenene fra” immunologisk privilegerte ” steder som i øyets fremre kammer, sæd i testiklene og til en viss grad hjernen (Medawar, 1948). I disse organene er allogen og jevn xenogen vev i stand til å overleve, noe som tyder på en kombinasjon av barrierer og lokal toleranse. Når de presenteres på andre steder, induserer disse” sekvestrerte ” antigenene lett autoimmune responser(Streilein et al, 1997). Bare å binde vas deferensene introduserer sæd i kroppen og stimulerer sædspesifikke autoantistoffer (Samuel Og Rose, 1980). Immun privilegium i øyet kan overvinnes ved å øke andelen T-celler som bærer en reseptor spesifikk for et retina-spesifikt antigen(Horai et al, 2013). En spontan form for autoimmun sykdom kan utvikles hos neonatalt thymectomized mus, en prosess avhengig av vertsens genetiske grunnlov og bidraget fra vertsmikrobiomet (Pillai, 2013). Formentlig vil produksjonen av inflammatoriske immunresponser i linsen eller andre privilegerte steder selv være skadelig for deres nøkkelfunksjoner (Stein-Streilein og Caspi, 2014), og evolusjonen har gitt dem spesielle toleransemekanismer.
tanken om at antigenuttrykk i tymus er nøkkelen i sentral klonal sletting forsterkes av nyere studier på immunregulerende (AIRE) gener (Venanzi et al, 2004; Laan and Peterson, 2013). Mutasjoner eller arvelige allotypiske forskjeller i denne genfamilien bestemmer evnen til de medulære tymiske epitelceller til å erverve og presentere et vevsbegrenset eller organspesifikt antigen. De viktigste antigenene som har vært assosiert MED AIRE-genmutasjoner er representert i det endokrine systemet. Dermed lider mennesker med visse alleler i AIRE-genet ofte av flere endokrinopatier, en predileksjon som kanskje er relatert til de utprøvde organspesifikke antigenene i disse høyt spesialiserte organene. Selv om TILSTEDEVÆRELSEN eller dysfunksjonen AV AIRE-lignende gener i andre eksempler på autoimmun sykdom fortsatt er ukjent, er induksjon av autoimmun sykdom ikke vanlig med vevsbegrensede, organspesifikke antigener(Witebsky et al, 1957).
Unntatt de polare eksemplene, vil de fleste antigener som kommer inn i kroppen sannsynligvis bli møtt med en viss grad av delvis klonal sletting (Gallegos and Bevan, 2006). Denne gradienten kan primært være basert på affiniteten mellom peptidepitopen av antigenet og t-cellereseptoren, eller på affiniteten til peptidet med MHC-elementet (MAJOR histocompatibility complex) i presenteringscellen. Selv subtile endringer av naturlig forekommende epitoper ved kjemisk manipulasjon vil noen ganger forhindre og øke sannsynligheten for en autoimmun sykdom. Endret hjerte myosin kan brukes som en vaksine for å forhindre eller til og med behandle eksperimentell autoimmun myokarditt(Cihakova et al, 2008). Et halogenavledet produkt øker antigeniteten til leverenzymet CYP2E1 og forbedrer produksjonen av autoimmun hepatitt hos mus (Njoku et al, 2005). Et annet eksempel er sett i thyroglobulin hvor tyronin epitopen med en jodsubstituent er et mer aktivt autoantigen enn det samme peptidet som mangler jod(Barin et al, 2005). Det er mange andre eksempler hvor selv små endringer i antigen indusert av infeksjon, eller ved eksponering for narkotika eller miljøkjemikalier, kan øke affiniteten til antigene peptider og lette en autoimmun sykdomsprosess (Rose og Caturegli, 1997).
Klonal sletting Av b-celler er også ufullstendig. I tillegg til negativ seleksjon i løpet av sin generasjon i benmargen, Kan B-celle gjennomgå en prosess med reseptorredigering der lymfocytter med autoreaktive reseptorer kan unngå sletting ved å gjennomgå en sekundær reseptorrearrangement(Prak et al, 2011).
siden klonal delesjon generelt er ufullkommen, er lymfocytter i stand til selvstyrte autoimmune responser vanlige (Ada og Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Gjennom hele levetiden genereres ulike T-og B-celler i benmargen og utvikler seg i tymus eller noe perifert lymfoidorgan. Når det gjelder b-celler, oppstår deres produkter ofte i form av naturlige autoantistoffer; det vil si autoantistoffer indusert uten en bevisst eller definert immuniseringsprosess (Rose og Brinckerhoff, 1969). Mye av det totale immunglobulininnholdet i humant serum består av naturlig forekommende autoantistoffer (Aveameas et al, 1983). De er til stede i alle normale fag, men ofte noe vanskelig å demonstrere på grunn av deres lave affinitet og omfattende kryssreaktivitet. Selvreaktive t-celler er også godt beskrevet i litteraturen, men deres lave bindingsaffinitet gir spesielle problemer. T-celle “degenerasjon” reiser spørsmålet om å definere Og opprettholde t-celle spesifisitet (Van Den Berg et al, 2001).
selv om noen form For b-celle og T-celle naturlig autoimmunitet er universell, er autoimmun sykdom relativt sett ikke en hyppig hendelse. (Det må imidlertid påpekes at mellom 5 og 8% Av Amerikanerne har noen form for autoimmun sykdom.) På grunn av den ufullkomne karakteren av klonal sletting, kreves både passive og aktive reguleringsmetoder(Rose et al, 1980). I Tilfelle Av b-celler kan møtet med et antigen i fravær av de nødvendige ikke-antigen-spesifikke signalene føre til en tilstand av suspendert animasjon eller anergi (Nossal, 1994). Denne prosessen kan reverseres hvis de sekundære stimulerende signalene senere leveres fra en kilde som en infeksjon. T-cellens manglende respons har også blitt godt beskrevet og relatert ikke bare til fraværet av de ikke-antigene signaler, men til modusen for antigenpresentasjon selv. Dermed kan administrering av antigen ved bestemte veier som oral eller nasal, eller presentasjon av bestemte populasjoner av dendritiske celler, resultere i negative snarere enn positive responser(Guerder et al, 2013).
i tillegg til passiv regulering er aktiv regulering en viktig mekanisme for å presentere de daglige autoimmune responsene fra å nå et klinisk signifikant nivå(Wirnsberger et al, 2011). Spesialiserte populasjoner Av t-lymfocytter, naturlig forekommende eller indusert, og som virker ved en antigen-spesifikk eller ikke-spesifikk måte, beskrives ofte i dagens litteratur. En rekke andre celler, Inkludert B-celler, nk-celler og myelocytter, samt celleprodukter, bidrar aktivt til å opprettholde den homeostatiske kontrollen av selvreaktive lymfocytter(Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
Som antydet ovenfor, er T-celler og B-celler skreddersydd for å gjenkjenne og reagere på bestemte korte aminosyresekvenser. Sekvensene kan være kontinuerlige eller diskontinuerlige. Nærliggende sekvenser kan utøve effekter under immuniseringsprosessen. Likevel trenger de reaktive sekvensene ikke alltid å være perfekte duplikater av peptidet som brukes til immunisering. Noen få viktige forankringsaminosyrer på visse steder i den immunogene peptidsekvensen er hovedsakelig ansvarlige for å etablere t-cellereseptoraffinitet for peptidet. En antigen-spesifikk t-celle er i stand til å gjenkjenne et noe bredere utvalg av peptider enn den som induserte den.
Ufullstendig klonal sletting har et godt evolusjonært grunnlag. Det er viktig at en vert gjenkjenner de patogenetiske epitoper av et nærunivers av potensielle patogener. Det er enda sjanse for at et individ kan ha langvarig minne om noen nye patogen på grunn av en tidligere adaptiv immunrespons hvis noen grad av kryssreaksjon blant epitoper oppstår. Beskyttelse av verten ville være raskere og mer effektiv, og lettere spre seg til flere epitoper, på grunn av molekylær etterligning.
