COL2A1 Genmutasjoner: Mekanismer Av Spondyloepiphyseal Dysplasi Congenita | Jiotower

COL2A1 gen (12Q13. 1-q13. 2) består av 54 eksoner som spenner over 31,5 kb og koder for type II kollagen, et 1487-aminosyre (134,4 kDa) protein.1

Type ii kollagen, et stort homotrimerisk protein, er hovedkomponenten i hyalinbrusk ekstracellulær matriks (95% av kollagenene og ca. 60% tørrvekt hos voksne), nucleus pulposus av intervertebral diskus, glassaktig humor i øyet og indre ørestruktur. Det spiller en grunnleggende rolle på endokondral beindannelse og vekst. I bruskvekstplaten syntetiseres den ved prolifererende kondrocytter til de skiller seg på hypertrofiske kondrocytter.

Type ii kollagen virker som en autokrin faktor for proliferasjon og differensiering via flere nedstrøms effektorer og en potent suppressor for kondrocyt hypertrofi og apoptose gjennom negativ regulering AV SMAD1 aktivitet.2

kollagenmolekyler Av type II har tre identiske α 1-polypeptidkjeder med 1060 aminosyrerester hver, med en stor uavbrutt trippelspiralregion og relativt korte, ikke-spiralformede telopeptider (19 aminosyrerester I N-telopeptidet og 27 aminosyrerester I C-telopeptidet) som ikke har Gly-X-Y-repeterende primærstruktur funnet i trippelspiralregionen. “X “og” Y ” posisjoner er ofte okkupert av henholdsvis prolin og hydroksyprolinrester. N-og c-telopeptidregioner tillater initiering av trippelhjulskonfigurasjonen.

type II kollagenmolekyler spontant selvmonteres i fibriller, som sammen med andre makromolekyler danner det ekstracellulære stillaset som er kritisk for bruskens integritet og biomekaniske funksjoner.3 fibrillene er tverrbundet for å danne modne type II kollagenfibre.

in vivo involverer polymeriseringen Av kollagenmolekyler i fibriller cellulære og spesifikke ekstracellulære matriksinteraksjoner. Proteoglykaner, som decorin, fibromodulin og biglycan, binder type II kollagenfibriller for å stabilisere de større fibrilbuntene (fibre sammensatt av flere fibriller).

Molekylære defekter I COL2A1-genet forårsaker et bredt spekter av sjeldne autosomal-dominerende tilstander kjent som TYPE II kollagenopatier.4 Så langt er mer enn 400 mutasjoner beskrevet i offentlige databaser og tidligere litteratur (329 patogene varianter, 153 varianter av usikker betydning). Molekylære spektrum av endringer inkluderer punktmutasjoner (missense, tull, sletting, innsetting, innsetting-sletting og rammeskiftmutasjon) og komplekse omarrangementer5–7 (Tabell 1). Ingen mutasjonelle hot spots INNEN COL2A1-genet er identifisert, og alvorlighetsgraden av fenotypen kan forklares av mutasjonens natur og lokaliseringen i proteinet. Vi brukte referansesekvensen NM 001844.4 kombinert med mutalyzer release 2.0.6 (https://mutalyzer.nl/), som er en programpakke som undersøker sekvensvariantnomenklaturen i henhold til HGVS retningslinjer.

et klart genotype-fenotypeforhold er ennå ikke kjent. Imidlertid er noen korrelasjoner beskrevet. Type II kollagenopatier dominerende arv i utgangspunktet avhenger av to molekylære mekanismer: dominant-negative mutanter og haploinsufficiency. Den vanligste mutasjonen (over 70%, Tabell 1) er missense-mutasjon, hvorav noen fører til substitusjon av glysinrester i Gly-X-Y-repetisjonen, som presenterer som dominerende negativ effekt,8 vanligvis sett i de mer alvorlige kollagen TYPE II-sykdommene. Noen få trunkerende og noen ekson-hoppende mutasjoner har blitt rapportert å forårsake mer alvorlige type II kollagenopatier.9 Missense mutasjoner som fører til andre aminosyrer enn glysinsubstitusjon forårsaker generelt mildere fenotype på grunn av nedsatt proteinstabilitet og påfølgende skade i spiralformet struktur og riktig funksjon av type II kollagen.

Haploinsufficiency er en mekanisme som skyldes ikke-sense substitusjoner eller slettinger utenfor rammen, noe som resulterer i premature stoppkodoner som forårsaker redusert syntese av normalt kollagen. Disse mutasjonene er forbundet med mildere fenotyper.

videre er fenotypisk variasjon sannsynligvis forårsaket av miljøfaktorer og polymorfismer i sykdomsmodifiserende gener og / eller regulatoriske elementer.

Type II kollagenopatier kliniske trekk viser et bredt spekter av alvorlighetsgrad og kompleksitet.

videre deles flere type II kollagenopatier kliniske trekk ved andre syndromer på grunn av defekter i andre komponenter i brusk (f. eks otospondylomegaepiphyseal dysplasi forårsaket AV COL11A2 mutasjon, multiple epifyseal dysplasi hovedsakelig forårsaket AV KOMP mutasjon).10,11

Fenotypisk overlapping I COL2A1-relaterte lidelser og bred inter – og intrakunnt fenotypisk variasjon har vært vanlig rapportert.

i den ene enden av spekteret er achondrogenese TYPE II (ACG2)/hypokondrogenese og platyspondylisk dødelig skjelettdysplasi, Torrance type (PLSDT) perinatalt dødelige tilstander. De er preget av mikromelia, smal bryst med lungehypoplasi, fraværende ossifisering av vertebras legemer og sakrum, Pierre Robin-sekvens og flere viscerale anomalier. I den andre enden av spekteret er oppført noen forhold som er typiske for ungdom eller voksen alder: avaskulær nekrose av lårhodet (ANFH), Legg-Calvè-Perthes sykdom, tidlig oppstart artrose (OA), Strickler syndrom type1 (STL1), vitreoretinopati med phalangeal epifyseal dysplasi (VPED). Disse forholdene er preget av normal statur og tidlig utvikling av artrose eller okulære defekter. En tredje gruppe av type II kollagenopatier viser ved fødselen eller i barndommen kliniske trekk ved spondyloepiphyseal dysplasi med stort utvalg av alvorlighetsgrad. Flat midface og anomalier av øye og indre øre er også vanlige i denne gruppen.

Kniest dysplasi, spondyloepimetaphyseal dysplasi (SEMD) Strudwick type og Algerisk type, og spondyloepiphyseal dysplasi congenita (SEDC) er preget av dverger forårsaket av forsinket ossifikasjon av ryggvirvlene og kjønnshår bein. Ofte eksisterer odontoid hypoplasi. Lange bein er korte og kyphoscoliosis utvikler seg i barndommen.

tvert imot, i spondyloperifer dysplasi (SPPD), viser pasientene bare kort statur forbundet med viktig lumbale lordose, i tsjekkiske dysplasi (CD) i stedet kjennetegnene er brede eller fremtredende knær og brede metatarsaler og phalanges i tredje eller fjerde tå.

i 1966 ble spondyloephyseal dysplasi congenita foreslått Av Spranger Og Wiedemann12 for en kort-trunk dwarfing tilstand påvirker primært ryggvirvlene og de proksimale epifyser av lange bein.

SEDC er en sjelden sykdom med en prevalens på 3,4/1 000 000. VED fødselen er PASIENTER med SEDC korte (gjennomsnittlig lengde 45 cm ved termin) med flate vertebras; ossifisering er fraværende i kjønnsben og distale femorale epifyser, fraværende eller redusert i cervikal og sakral vertebras. Iliac bein er korte i lengde, med acetabular tak mer horisontal enn normalt og uten normal fakling av iliac vinger. Spedbarn med ALVORLIG SEDC er ofte dødfødt eller for tidlig og dør kort tid etter fødselen på grunn av hypoventilering. Den utviklende respirasjonsfeilen kan midlertidig overvinnes bare ved å levere intensiv ventilatorstøtte. Nylig13 vi beskriver et tilfelle av et barn som eksepsjonelt overlevde til 13,5 år med plassering av luftveisstenting. Barnets egenskaper (liten brystkasse, alvorlig trakeo-bronkomalasi, hypo-utvidede lunger, respiratorisk muskelsvikt og markert abdominal distensjon) førte faktisk til at barnet lider av en kronisk alvorlig obstruktiv luftveissykdom som kontinuerlig ble overvåket og behandlet ved endoskopiske kirurgiske prosedyrer.

Ofte lider pasienter av atlantoaksial ustabilitet på grunn av odontoid hypoplasi som kan forårsake livmorhalskompresjon, spesielt ved reparasjon under intubasjon eller kirurgi.14,15

kort tid etter fødselen utvikler platispondyly av de nedre thorax-og lumbale vertebrale legemer. Dette fører til slutt til kileformede thoracale vertebrae og alvorlig kyphoskolose med lumbale lordose. Tubular bein, unntatt hender, er korte med forsinket og dysplastisk epifyseal ossifisering. Fra dette følger det kort-trunk dvergisme (gjennomsnittlig voksen høyde er 140 cm). Voksne pasienter viser også flatt ansikt for skjeletthypoplasi med fremtredende øyne og spalt gane, fat-bryst og pectus carinatum. Deres hender er normale, men coxa vara, dislocated hofter, talipes equinovarus, clubfeet og waddling gate er rapportert. Hypoplastisk mage, mitral prolaps er også rapportert.

Voksne pasienter lider av sensorineural (25% til 30% av rapporterte tilfeller) eller mindre hyppig blandet hørselstap. Okulære komplikasjoner som nærsynthet er rapportert hos 45% av pasientene, men netthinneavløsning er mindre hyppig (12%) enn Ved Type 1 Strickler syndrom.16

i spondyloephyseal dysplasi congenita har over 100 COL2A1 mutasjoner blitt beskrevet. De vanligste er i triple helix (74% glysinsubstitusjoner og 10% arg-Til-Cys-endringer) og er dominerende arvet mens bare få mutasjoner har blitt funnet som involverer C-peptidregion. Videre har det nylig også blitt påvist et recessivt mønster.5

Forskjellig fra osteogenesis imperfecta, 15 HOS SEDC-pasienter med glysinsubstitusjoner i det trippelspirale domenet, er det ikke rapportert noen amino-til-karboksyterminal gradient i den radiologiske fenotypens alvorlighetsgrad.17

Patofysiologiske mekanismer og forholdet mellom genmutasjoner og brusk/bein defekter er i stor grad spekulative. Bare få data resulterer fra studier på mus som bærer spontane missense mutasjoner I COL2A1 gene18 eller i transgene mus som har HUMANE gen COL2A1 mutasjoner. Hos transgene mus har mutasjoner med dominant negativ effekt19 og mutasjoner som forårsaker haploinsuffisiens blitt generert.20 i disse modellene ble forsinkelsen av ossifisering observert svært tidlig i fosterutvikling. Grow platene viser alvorlige endringer. Proliferative og hypertrofiske soner av brusk var kortere eller uutslettelige, og avsetning av bruskmatriks er spesielt svekket, kollagenfibriller var færre og mindre forseggjorte.

Mutant type II kollagenmolekyler viser endret elektroforetisk mobilitet, relativt lav termostabilitet og langsomme sekresjonshastigheter i det ekstracellulære rommet. De samler seg selv i unormale fibriller som ikke er i stand til å interagere riktig med andre elementer i den ekstracellulære matrisen. Riktig fibrillær arkitektur og mekaniske egenskaper av interterritoriale og pericellulære kollagenholdige matrise er avgjørende for en korrekt søyle arrangement av kondrocytter på vekst plate.21 i transgene mus viser kondrocytter i tillegg sterkt utvidede cisternae av grovt endoplasmatisk retikulum med retensjon av prokollagen og andre molekyler (f.eks. fibronektin). Denne retensjonen forårsaker dermed endoplasmatisk retikulumspenning tilstrekkelig til å redusere proliferasjonshastigheten ved vekstplatene.22,23 Fravær eller markert reduksjon i mrna-ekspresjon av kondrocytmarkører, inkludert Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 og Runx2, er også rapportert.

den unormale chondrocyte differensiering negativt påvirker lineær bein vekst endre normale celler relasjoner og levering av vekstfaktorer under endokondral ossifikasjon.