Giftstoffer Av William B. Coley og Behandling av Bein Og Bløtvev Sarkomer | Jiotower

Hvert År i Usa ca 5000 mennesker dør av bein og bløtvev sarkomer.1, 2 disse dødsfallene oppstår til tross for innovative teknikker i kirurgi, nye kjemoterapeutiske stoffer og sofistikert levering av strålebehandling. Derfor, i et forsøk på å redusere denne dødeligheten, blir nye behandlingsmodaliteter undersøkt. En slik behandlingsmodalitet er immunterapi. Immunterapi er basert på ideen om at pasientens immunsystem kan stimuleres eller forbedres for å angripe de ondartede svulstene. Den første systematiske studien av immunterapi for behandling av ondartede svulster ble påbegynt i 1891 Av William B. Coley (1862-1936), en bensarkomkirurg (Figur 1). Coley injiserte streptokokkorganismer i en kreftpasient for å forårsake erysipelas og stimulere immunforsvaret. Pasientens svulst forsvant, antagelig fordi den ble angrepet av immunsystemet. Dette eksperimentet begynte Coleys livslange studie av immunterapi. I de neste 40 årene behandlet han hundrevis av pasienter med ubrukelige bein-og bløtvevssarkomer ved hjelp av immunterapi. Hans arbeid ble mye publisert og diskutert. Han var i det ideelle stedet for å utføre sitt arbeid Som Sjef For Bone Sarcoma Unit Ved Memorial Hospital I New York, Amerikas første kreft sykehus, og hans arbeid ble støttet av first cancer research grant, som han bidro til å etablere.

Ikke Bare Er Coley kjent som “Immunterapiens Far”, han ble også modell for dagens klinikerforsker. Først hadde han inspirasjon: han ble dypt beveget av hans aller første pasients død på grunn av utbredt metastatisk bensarkom. For det andre, motivert av denne inspirasjonen, kjempet han litteraturen for å finne ideer om hva som kan være en effektiv behandling for kreft. Noen rapporter antydet at det å ha en infeksjon kan føre til tumor regresjon. For det tredje, etter studiet av litteraturen, utviklet han en teori for behandling. Han begynte å injisere pasienter med bakterier og bakterielle produkter og la merke til at noen svulster forsvant. Til slutt publiserte han regelmessig sitt arbeid. I løpet Av sitt liv Ble Coleys arbeid ofte sterkt kritisert, og til tider ble han helt avvist av det vitenskapelige samfunn. Dette skjedde fordi hans behandlingsmetoder og pasientoppfølging ikke var konsistente, og mange kolleger kunne ikke tro på hans gode resultater. Men Coley fortsatte. Takket være nylige funn i immunologi er vi nå overbevist om at noen av hans observasjoner var riktige, og at hans teorier kan ha mye å tilby oss i dag.

William Coley ble født i 1862 til en svært gammel Connecticut familie. Han gikk på college Ved Yale og ble uteksaminert Fra Harvard Medical School i 1888. Han ble deretter ansatt På New York Hospital som praktikant på kirurgisk tjeneste. En av hans første pasienter i 1890 var Bessie Dashiell, en 17 år gammel jente som hadde en hevelse i hånden som ble diagnostisert som en ondartet bein svulst, sannsynligvis En ewing sarkom i hennes metakarpal. Til tross for en underarm amputasjon døde hun av utbredt metastaser innen ti uker. Denne raske spredningen av en dødelig kreft hadde en dyp effekt På Coley. Han var fast bestemt på å finne en effektiv behandling. Under en gjennomgang Av registreringer Av New York Hospital, Coley lært om en pasient som, syv år tidligere, hadde hatt en uvirksom ondartet svulst i nakken som syntes å forsvinne etter at han utviklet erysipelas. Pasienten ble utladet, tilsynelatende uten tegn på gjenværende svulst. Coley personlig søkte etter denne pasienten ved å gre tenements Av Nedre Manhattan. Etter uker fant han endelig pasienten, en tysk innvandrer Som heter Stein, og han hadde ingen tegn på gjenværende kreft.

Herr Steins tilsynelatende mirakuløse kur stod i kontrast Til Bessie Dashiells raske død og inspirerte Coley til å skure litteraturen på jakt etter andre pasienter som hadde kreft remisjon på grunn av en samtidig bakteriell infeksjon. Han var klar over anekdotiske teorier om den gunstige effekten av feber på ondartede svulster. For Eksempel bemerket Diedier i 1725 at pasienter med syfilis utviklet svært få ondartede svulster.3 Sir James Paget hadde også nevnt at en infeksjon kan forårsake regresjon i visse svulster. 4 I tillegg Til disse anekdotene Kunne Coley finne spesifikke eksempler i litteraturen. For eksempel, i 1867, rapporterte den tyske legen Busch at en ondartet svulst hadde forsvunnet da pasienten kontraherte erysipelas. Årsaken til erysipelas, en streptokokkorganisme, var ikke kjent før 1881.5 Da, i 1888, injiserte Bruns forsettlig en kreftpasient med streptokokker-organismen for å indusere erysipelas, og han la merke til krympingen av maligniteten.6 Coley var i stand til å finne omtrent 47 tilfeller i litteraturen som dokumenterte den gunstige effekten av infeksjoner på svulster.

Coley var overbevist om at å ha en alvorlig infeksjon kan føre til kreft å regress. Det tok mye mot, men i 1891 injiserte han sin første pasient med streptokokorganismer og la merke til krympingen av en ondartet svulst. Dette oppmuntret ham til å behandle to andre pasienter med langbensarkomer (Figur 2). Injeksjonene syntes å være ganske farlige, og to av hans pasienter døde av infeksjon. Imidlertid var det noen observerbar krymping av deres ondartede svulster. Han publiserte sitt første arbeid som beskriver disse tre pasientene i 1891 (Figur 3).7

På grunn av faren for levende streptokokkorganismer fortsatte Coley sine behandlinger ved hjelp av en varmedødt streptokokkorganisme kombinert med en annen organisme som vi nå kaller Serratia marcescens. Denne blandingen ble kjent Som Coleys Toksin. I 1893 hadde han prøvd sin gift på ti pasienter, hvorav de fleste gjorde det bra.8 Av 1916 hadde han dokumentert 80 flere tilfeller i en monografi. 9 ved slutten av sin karriere hadde han skrevet over 150 papirer om dette emnet og behandlet nesten 1000 saker. Han brukte hovedsakelig toksinene sine på pasienter med inoperable bein-og bløtvevssarkomer, og observerte at denne behandlingen var langt mindre effektiv på andre typer kreft som melanomer og karsinomer. Begynnelsen i 1899, Parke Davis & Selskapet hadde begynt å forberede giftstoffer slik at de var tilgjengelig for alle leger. De ble mye brukt de neste 30 årene.10

Som et resultat av hans mye brukt behandling, samt det faktum at Han publiserte sitt arbeid, Coley var mye i offentlighetens søkelys. Tidlig i sin karriere mottok Han små donasjoner fra Rockefeller-familien for å hjelpe med sin forskning, og i 1902 arrangerte Han et stort stipend fra Huntington-familien som støttet Ham og andre kreftforskere. Denne begavelsen var den første i Usa utpekt spesielt for å studere kreft.11

Til Tross For Coleys høye profil kom hans arbeid under kritikk på grunn av inkonsekvenser. For Det første, Selv Om Coley beskrev hundrevis av gunstige svar på hans giftstoffer, var hans pasientoppfølging dårlig kontrollert og dårlig dokumentert. For det andre var det 13 forskjellige preparater av toksinene, og noen av disse var mer effektive enn andre. For Det tredje brukte Coley ulike administrasjonsmetoder. Noen toksiner ble gitt intravenøst, andre intramuskulært, og noen ble injisert direkte inn i svulsten. Derfor fikk mange leger som brukte Coleys Toksin ikke de samme gode resultatene som han gjorde, og noen la merke til ingen effekt i det hele tatt. Noen kritikere gikk så langt som å kalle ham en charlatan. Så tidlig som 1894 utstedte Journal Of The American Medical Association (JAMA) en alvorlig kritikk av bruken av disse toksinene:

det er ikke lenger mye spørsmål om hele sviktet i toksininjeksjonene, som en kur for sarcomata og ondartede vekst. I løpet av de siste seks månedene har det påståtte middelet blitt trofast prøvd av mange kirurger, men så langt er det ikke rapportert et eneste godt autentisert tilfelle av utvinning.12

Til Tross FOR JAMAS påstand, hadde noen leger suksess med Coleys Toksin. Men mange av disse legene så skjeve På Coley på Grunn Av hans personlige tro, holdt lenge etter at ideen hadde blitt generelt avvist, at kreft var forårsaket av mikroorganismer. Coley holdt denne troen til slutten av sin karriere.

Ytterligere kontroverser rundt Coleys arbeid gjenspeiler et felt som sliter med å stabilisere sin forståelse av hvordan man skal behandle kreft. For Eksempel Var James Ewing, kanskje den mest berømte kreftpatologen i landet, en ledende motstander Av Coleys arbeid. Dette var et spesielt problem For Coley fordi Ewing Var Medisinsk Direktor For Memorial Hospital, og i mange ar var Coleys sjef. Deres notater til hverandre gjenspeiler konstant mellommenneskelig fiendskap. Ewing selv hadde blitt en fanatisk tilhenger av strålebehandling for behandling av alle beintumorer og avviste andre teorier for behandling av kreft. Ewing nektet Derfor Coley tillatelse til å bruke sine giftstoffer På Memorial Hospital. Dette var ironisk, Fordi Coley hadde mer erfaring enn noen annen kirurg i landet i behandling av små runde blå celle sarkom som fortsatt bærer Ewing navn.

I tillegg, Ved 1920 Coley arbeid kjørte inn i alvorlig motstand fra Bensarkom Registeret. Dette registeret, etablert Av E. A. Codman, som hadde invitert Ewing Og Joseph Bloodgood Fra Johns Hopkins til å bli med ham, var det første kreftregisteret av noe slag.13 dens rolle var å standardisere diagnosen og behandlingen av alle former for benkreft ved å samle saker fra hele landet. Sakene vil bli vurdert Av Codman, Ewing, Bloodgood, og andre fremtredende bein spesialister. Coley hadde store problemer med å ha noen av hans saker akseptert av registeret, til tross for å være den ledende bein svulst kirurg i landet. Medlemmer av registeret mente giftene var ineffektive. Faktisk, i løpet Av 1920-tallet, insisterte Både Codman og Bloodgood på at de gode svarene rapportert Av Coley ofte var fordi pasientene hadde feil diagnoser.

dermed falt hans arbeid gradvis ut av favør. I 1952 produserte Park Davis Company Ikke Lenger Coleys Toksin, og I 1962 nektet Food And Drug Administration Å anerkjenne Coleys Toksin som et bevist stoff.14 Derfor ble Det i 1962 ulovlig å bruke Coleys Giftstoffer til behandling av kreft.

Til tross For Den nedadgående spiralen Av Coleys behandlingsideer, døde De aldri helt. Han selv forble uanfektet, holde på sin tro på hans giftstoffer til slutten av sin karriere i 1933. Han var ikke alene. Faktisk, ved begynnelsen av 1930-tallet, hadde noen få leger forandret seg og var villige til å akseptere at toksinene kunne være gunstige. I 1934 reverserte Journal Of The American Medical Association sin posisjon og ble enige om At Coleys Toksin kunne være av verdi:

det ser ut til at de kombinerte toksinene av erysipelas og prodigiosus noen ganger kan spille en betydelig rolle i å forebygge eller hemme ondartet tilbakefall eller metastaser; noen ganger kan de være kurative i håpløst ubrukelige neoplasmer; . . . Rådet har av disse grunner beholdt Erysipelas og Prodigiosus Toksiner-Coley I Nye Og Ikke-Offisielle Rettsmidler, med sikte på å legge til rette for videre studier med produktet.15

I et symposium holdt i 1935, Codman, tilsynelatende ser bevis på toksinet fordeler, reversert sin posisjon og foreslo At Coley behandling kan ha noen verdi tross alt.16 også en kontrollert studie gjort i 1962 viste en dramatisk respons hos 20 av 93 kreftpasienter.17 Ytterligere aksept av hans ideer ble forårsaket Av Coleys egne barn. Hans sønn Bradley (1892-1961), også en ortopedisk kirurg, etterfulgte Ham som leder Av Bein Svulst Service På Memorial Hospital. Bradley Coleys store lærebok om bensvulster ble publisert i 1948, og mens han foreslo kirurgi som hovedbehandling for bensarkomer, støttet Han Bruken Av Coleys toksin som tilleggsbehandling.18 han trodde at det ville være av verdi for å forhindre mikrometastase. Hans datter, Helen Coley Nauts (1907-2001), ble kreftforsker og viet sitt liv til studiet av farens giftstoffer. Hun tabulerte hver pasient han behandlet og gjennomgått alle sine notater. Hun publiserte 18 monografier og tabulerte over 1000 av hans tilfeller og la merke til at i 500 av disse var det nesten fullstendig regresjon.19

i Dag bruker ortopediske onkologer Ikke Coleys Toksiner til behandling av bein og bløtvevssarkomer. Men fordi mange av disse svulstene er dødelige, kan behandlingsmuligheter en dag suppleres med immunterapi. Siden Coley død, innen immunologi har utviklet seg til en sofistikert spesialitet. Forskere studerer effekten på svulster av slike faktorer som tumor nekrosefaktor (TNF), interferoner, streptokinase og mange andre cytokiner, alle relatert til immunsystemet.20 faktisk utvikles vaksiner for behandling av mange typer kreft, spesielt tykktarmskreft og melanom.21 en form for immunterapi som er konsekvent effektiv er installasjonen AV BCG-baciller i blæren for å behandle overfladisk blærekreft.

William Coleys intuisjoner var korrekte: Stimulering av immunsystemet kan være effektivt i behandling av kreft. Han var en modell av kliniker-forsker, behandle pasienter og bruke sin praksis for å initiere forskning og bygge teorier. Men han var en mann før sin tid, og han møtte alvorlig kritikk. Til tross For denne kritikken stakk Coley Imidlertid med sine ideer, og i dag anerkjenner vi deres potensielle verdi.