Undersøkelse Av Ladningsoverføringskomplekser Dannet Mellom Mirtazapin Og Noen Akseptorer

Abstrakt

Ladningsoverføringskomplekser (CTC) av mirtazapin med tetracyanoetylen (TCNE), 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzoquinon (DDQ) og tetracyanokinodimetan (TCNQ) har blitt studert spektrofotometrisk i diklormetan Ved Romtemperatur. Støkiometriene til kompleksene ble funnet å være 1: 1-forhold ved Jobbmetoden mellom mirtazapin og akseptorene. Likevektskonstanter og termodynamiske parametere av kompleksene ble bestemt Av Benesi-Hildebrand-og Van ‘ t Hoff-ligningene. Mirtazapin i ren og doseringsform ble brukt i denne studien. Resultatene indikerer at formasjonskonstantene for kompleksene avhenger av arten av elektron-akseptorer og donor. I tillegg til spektrale studier av kompleksene ble BESTEMT AV FT-IR og NMR spektroskopi.

1. Innledning

Mirtazapin(1,2,3,4,10,14 b-heksahydrat-2-metylpyrazinopyridobenzazepin) er piperazino-azepingruppen av forbindelser som har antidepressive terapeutiske effekter. Det er et tetrasyklisk noradrenerge og spesifikt serotonerge antidepressivt middel som virker som en antagonist av sentrale presynaptiske α 2-adrenerge autoreseptorer og heteroreseptorer, samt en potent antagonist av postsynaptiske 5-HT2-og 5-HT3-reseptorer . Det forårsaker også tilsynelatende en nettaktivering av primært 5-HT1A-reseptorer . Videre er mirtazapin et antihistaminerg middel med høy affinitet for histamin H1-reseptorer og manifesterer en svært lav affinitet for dopaminerge reseptorer, og den kjemiske strukturen av mirtazapin er vist i Skjema 1.

Ladningsoverføringskompleksasjon er et viktig fenomen i biokjemisk og bioelektrokjemisk energioverføringsprosess . Elektrondonor-akseptorinteraksjonene har blitt studert spektrofotometrisk i bestemmelsen av legemidlet basert PÅ CT-Kompleksdannelsen med noen π-akseptorer . Samspillet mellom ladningsoverføringskompleksene er godt kjent i mange kjemiske reaksjoner som tillegg, substitusjon og kondensering . De molekylære interaksjonene mellom elektrondonorer og akseptorer er generelt forbundet med dannelsen av intenst fargede ladningsoverføringskomplekser, som absorberer stråling i det synlige området . Electron donor-akseptor CT interaksjoner er også viktig innen narkotika-reseptor bindende mekanisme, i solenergi lagring, og i overflatekjemi, så vel som i mange biologiske felt . PÅ den annen side HAR CT-reaksjonene til π-akseptorer blitt brukt i farmasøytisk analyse og ikke-lineære optiske egenskaper .

i fortsettelsen av våre studier av ladningsoverføringskonplekser , rapporterer denne artikkelen enkel, direkte og sensitiv spektrofotometrisk metode for bestemmelse av mirtazapin med noen π som TCNE, DDQ og TCNQ. Mirtazapin ble brukt som stoff både i dosering og ren form. Støkiometrier, likevektskonstanter og termodynamiske parametere av kompleksene ble bestemt. I TILLEGG ble ctc av mirtazapin-π-akseptorer bestemt VED FT-IR og NMR spektroskopi.

2. Eksperimentell

2.1. Materialer Og Spektrale Målinger

materialene som ble brukt I denne studien ble hentet fra lokale leverandører; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), mirtazapin tabletter (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Tyrkia). Diklormetan (Merck) ble omdestillert før bruk. Alle laboratoriereagenser ble tilberedt.

de elektroniske absorpsjonsspektrene ble registrert i regionen 900-200 nm ved Hjelp Av Shimadzu 2401 UV-Vis spektrofotometer med en kvartscelle på 1,0 cm banelengde. De infrarøde spektrene av de isolerte kompleksene og reaktantene ble målt som en solid prøve på Shimadzu IR Prestige 21 modell FT-IR. 1hnmr-spektra ble oppnådd Ved Varian 300 MHz Infinity Plus ved Bruk Av CDCl3 som løsemiddel.

2.2. Utarbeidelse Av Standardløsninger

2.2.1. Akseptorer

en bestandsløsning av akseptorer i en konsentrasjon på 1 × 10-2 M ble fremstilt i forskjellige volumetriske kolber ved oppløsning av 12,8, 22,7, 20,4 mg TCNE, DDQ og TCNQ pulver nøyaktig veid i diklormetan og opp til 10 mL med samme oppløsningsvæske.

2.2.2. Mirtazapin

en standard løsning av mirtazapin ble fremstilt ved oppløsning av 26,5 mg ren mirtazapin i en 10 mL volumetrisk kolbe ved bruk av diklormetan.

2.2.3. Absorpsjonsspekter

et 2 mL volum mirtazapin og akseptorer ble skannet separat gjennom ET UV-Vis-spektrofotometer til deres bølgelengde for maksimal absorpsjon. Når 2 mL akseptoroppløsning og 2 mL donoroppløsning ble blandet, ble det dannet et fargeladningsoverføringskompleks. Bølgelengden for maksimal absorpsjon av den resulterende løsningen ble bestemt av spektrofotometeret.

2.3. Støkiometrier Av Kompleksene

Jobs metode for kontinuerlige variasjoner ble brukt til å bestemme støkiometriene til kompleksene . Masterløsninger av equimolære konsentrasjoner av stoffet og akseptoren i diklormetan ble brukt i dette eksperimentet. Alikvoter av oppløsningene ble variert vekselvis fra 0,2 til 0,8 mL for donor-og akseptorløsninger for å holde totalvolumet på 1 mL i kyvetten ved bruk av en 1 mL pipette. Gjennomsnittlige absorbanser ble oppnådd fra tre løp på samme prøve og gjennomsnittsverdier ved 790-800 nm ble trukket fra gjennomsnittsverdiene ved maksima. Komplekset for hver reaksjonsblanding ble holdt på 10 minutter ved romtemperatur for å danne stabile komplekser før skanning.

2.4. Bestemmelse Av Likevektskonstanter

Benesi-Hildebrand-ligning ble brukt Til bestemmelse av likevektskonstanter av kompleksene. 0,53 mg mirtazapin ble veid i kyvetten og tilsatt i 2 mL 3 × 10-4 M akseptoroppløsning. Deretter ble hver gang 0,2 mL 3 × 10-4 M akseptoroppløsning ble tilsatt i kyvette og absorpsjonsverdier ble oppnådd ved indikerte bølgelengder. Etter å ha lagt til hver gang, ventet i 10 min for å bli stabil kompleks. UV-Vis-spekteret ble målt etter hver tilsetning av 0,2 mL oppløsning. Omtrent 10 fortynninger ble kjørt med hver prøve.

2.5. Termodynamiske Konstanter

de termodynamiske konstanter av kompleksene mellom donor og akseptor ble bestemt Av van ‘ t Hoff-ligningen. 1,5 mL 10-2 M mirtazapin og 1,5 mL 10-2 M akseptor fra stamoppløsningen ble blandet og absorbanser ble oppnådd ved de fem forskjellige temperaturene som 7, 14, 21, 28 Og 35°C. de termodynamiske parametrene (, og ) ble beregnet ved å plotte ln) versus 1/T (°K).

2.6. Mirtazapin Tabletter

Førti Remeron tabletter ble fint pulverisert og mengde tilsvarende 40 mg mirtazapin ble nøyaktig veid. Overført til et beger som inneholder 10 mL diklormetan og rystet for en stund for å oppløse stoffet. Deretter ble oppløsningen filtrert til 10 mL volumetrisk kolbe og fylt med diklormetan for å gi en teoretisk 10-2 m løsning av mirtazapin. 2 mL akseptoroppløsning ble tilsatt til 2 mL legemiddeloppløsning. Absorbansen ble bestemt 418, 708 og 850 nm med henholdsvis tcne, DDQ og TCNQ.

3. Resultater Og Diskusjon

absorpsjonsspektrene til løsninger som inneholder donor og akseptorer viser sammen nye absorbsjoner med lengre bølgelengde enn enten giverne (λ< 350 nm) eller akseptorene (0 nm) alene.

en løsning AV TCNE, DDQ og tcnq i diklormetan hadde krem, oransje og gulgrønn farge med maksimal bølgelengde lavere enn 450 nm, henholdsvis. Gul, mursteinrød og mørkegrønne farger ble oppnådd på samspillet mellom HENHOLDSVIS tcne, DDQ og tcnq akseptorløsninger. Den fargeløse løsningen av mirtazapin i diklormetan ble endret til farget løsning, og det nevner en ladningsoverføringskompleks formasjon. Skanning av komplekset i det synlige området mellom 400 og 900 nm viste de maksimale toppene ved henholdsvis 418, 708 og 850 nm, og spektrene er vist I Figur 1.

Figur 1

Mirtazapin (1) og ladningsoverføringskomplekser av mirtazapin med TCNE (2), DDQ (3) og TCNQ (4) i diklormetan ved 21°C.

under kompleksasjonen oppstår ladningsoverføringsoverganger med eksitering av et elektron FRA HOMO av donoren TIL LUMO av akseptoren. Dette er vist skjematisk I Skjema 2 som viser energien TIL CT-overgangene. Den laveste energi CT-overgangen vil innebære forfremmelse av et elektron bosatt i den høye okkuperte molekylorbitale (HOMO) av donoren til akseptoren som vist for . Ladeoverføringsoverganger som involverer elektroner i lavere energiorbitaler er også mulige og vil resultere i HØYERE energi CT-overganger som vist .

samspillet mellom mirtazapin og π-akseptorer gir-π* overganger og danner radikale ionpar, som radikale kation og radikale anioner. Ladningsoverføringsovergangsreaksjon er vist i Skjema 3.

støkiometriene i den komplekse formasjonen ble bestemt Av Jobs metode for kontinuerlig variasjon og angitt som 1: 1-forhold vist i Figur 2.

Figur 2

plottet Til Jobs metode for mirtazapin med tcne (+), DDQ (Δ) og TCNQ (Ο).

formasjonskonstantene () og molar utryddelseskoeffisient () verdiene for mirtazapin-π-akseptorer (TCNE, DDQ, TCNQ) CT-komplekser ble studert i diklormetan ved 21°C. benesi-Hildebrand-ligningen ble brukt til beregningene og vist nedenfor: hvor er konsentrasjonen av donoren; er konsentrasjonen av akseptoren; ABS er absorbansen av komplekset; er molar absorptiviteten for komplekset; Er assosiasjonskonstanten av komplekset.

Rette linjer ble oppnådd (Figur 3) ved å plotte verdiene / ABS versus 1/ og resultatene vist I Tabell 1 viste at verdiene for ladningsoverføringskomplekser med TCNQ er høyere enn de tilsvarende verdiene MED TCNE og DDQ. Dette er i samsvar med reduksjonen I elektron affinitet AV TCNE i forhold TIL DDQ. På den annen side indikerer resultatene at elektron aksepterende evne TIL TCNQ er høyere enn DDQ, og også elektron aksepterende evne TIL DDQ er høyere enn TCNE. TCNQ har fire sterke elektronuttaks grupper i konjugasjon med en aromatisk ring som forårsaker høy delokalisering som fører til en økning i lewis surhet av akseptoren. Resultatene er kompatible med litteraturen .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

Termodynamiske parametere (,) AV CT komplekser av mirtazapin MED TCNE, TCNQ, OG DDQ ble bestemt Fra Van ‘ t Hoff og Beer-Lambert ligninger hellingen av tomten ble brukt til å beregne entalpier () og relative entropier () fra skjæringspunktet av tomten og vist I Figur 4.

Figur 4

Van ‘ t Hoff tomt for mirtazapine med TCNE (+), DDQ (Δ) og TCNQ (Ο) til 7, 14, 21, 28 Og 35°c.

verdier av kompleksene ble beregnet fra Gibbs fri energi av dannelse i henhold til ligningen gitt nedenfor: hvor er den frie energien til ladningsoverføringskompleksene;, gasskonstanten (1.987 cal mol−1°C); , temperaturen I Kelvin grader; , foreningen konstant av donor-akseptor komplekser (Lmol−1). De,, og verdier av kompleksene er gitt I Tabell 2.

de oppnådde resultatene viser at CT-kompleksdannelsesprosessen er eksoterm og spontan. Det er en god avtale med litteraturverdiene til konstantene. Ved økende elektronaffinitet av akseptorer øker verdiene av konstantene .

Infrarøde spektra av elektrondonoren (mirtazapin) OG DETS CT-komplekser med bruk av akseptorer som TCNE, DDQ og TCNQ er vist i Figur 5. I SPEKTRENE TIL CT-kompleksene viser hvert spektrum nesten de viktigste karakteristiske båndene for både donor og akseptor i hvert tilfelle. Denne observasjonen støtter sterkt dannelsen AV CT-interaksjonene mellom donor og akseptorer. Bandene til donor og akseptorer i disse kompleksene avslører imidlertid små skift i både båndintensiteter og wavenumberverdier fra de frie molekylene. Dette er normalt på grunn av forventede endringer i molekylær symmetrier og elektroniske strukturer av reaktantene ved kompleksering. For eksempel observeres ν(CN) vibrasjoner av TCNE alene som en triplett ved henholdsvis 2262, 2229 og 2214 cm−1, og ν(CN) vibrasjoner av DDQ og TCNQ alene observeres ved henholdsvis 2223 cm−1 og 2234 cm−1. Disse vibrasjonene oppstår ved henholdsvis 2196, 2210 og 2193 cm−1 etter kompleksering av mirtazapin-tcne, mirtazapin-DDQ og mirtazapin-TCNQ. Lignende endringer er også observert for ν(C=C) vibrasjoner for hver π-akseptorer (TCNE, DDQ og TCNQ) ved kompleksisering. Den ν (C=C) av alene TCNE er 1502 cm−1 forskjøvet til 1565 cm−1 ved kompleksering, og ν(C=C) vibrasjoner etter kompleksering av DDQ og TCNQ ble forskjøvet fra henholdsvis 1686 til 1565 cm−1 og fra 1626 til 1541 cm−1. Endringene i wavenumberverdiene ved kompleksisering er tydelig forbundet med at elektrondonasjonen fra mirtazapin forventes å gå til akseptorens tomme orbitaler*. Samme type resultater som skiftende wavenumberverdier etter kompleksering ble observert i litteraturen .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

1hnmr-spektra av elektrondonoren (mirtazapin) og DETS CT-komplekser med bruk av akseptorer som TCNE, DDQ og TCNQ er vist i Figur 6. 1hnmr av mirtazapin og DE dannede CT-kompleksene ble utført I CDCl3. 1hnmr-spekteret av mirtazapin viser protonet På C14b av piperazinring av mirtazapin ved δ 3,38 ppm som dublett. I 1hnmr-spekteret av mirtazapin-TCNE-komplekset ble toppen skiftet til δ 3.97 ppm som dublet. 1hnmr-spekteret av mirtazapin-DDQ-komplekset, toppen ble funnet på δ 4.05 ppm som dublet. Tilsvarende viser 1hnmr-spekteret av mirtazapin metylenprotoner På c10 av azepinring i strukturen av mirtazapin ved δ 4,54–4,49 og 4,36 – 4,32 ppm som dublet-dublet. I 1hnmr-spekteret av mirtazapin-TCNE-komplekset ble disse toppene funnet mellom δ 4,56 og 4,46 ppm som den ene i den andre. Ved å studere 1hnmr-spekteret av mirtazapin-DDQ-komplekset, ble disse toppene funnet på δ 4.87-4.91 og 4.42 – 4.46 ppm som dublet-dublet. 1hnmr-spekteret av mirtazapin-TCNQ-komplekset viser lignende resultater. På samme måte forskyves topper av andre metylenprotoner ned i feltet til høyere ppm-verdier, og det bekrefter tydelig at ladningsoverføringskomplekser ble dannet.

Figur 6

1HNMR spektra av mirtazapin (a), mirtazapin-TCNE CT kompleks (b), mirtazapin-DDQ CT kompleks(c), mirtazapin-TCNQ CT kompleks (d).

4. Konklusjoner

til slutt har de spektroskopiske metodene fordelen av å være enkle, følsomme, nøyaktige og egnet for rutinemessig analyse i laboratorier. Metodene som brukes her er en enkelt-trinns reaksjoner og enkelt løsningsmiddel. Diklormetan ble brukt her som et løsemiddel for å unngå interaksjoner av løsemiddel med donor og akseptorer. Metodene kan brukes som generelle metoder for spektrofotometrisk bestemmelse av legemidler i bulkpulver og i kommersielle formuleringer.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.

Anerkjennelser

dette arbeidet ble støttet Av Sakarya University Scientific Research Foundation (Prosjekt nr. BAP 2010-02-04-013). Forfatterne takker Santa Farma Drug Company for mirtazapin tabletter som Remeron Drage.