Unraveling patofysiologien Av kroniske slaglesjoner kan gi behandlinger for slagrelatert demens

10 millioner mennesker overlever iskemisk slag hvert år, og selv om patofysiologien av slagskader i hjernen under akutt stadium er veldefinert, er mye mindre kjent om patofysiologien til kronisk stadium. I tillegg til dette er det relativt lite forstått om mekanismene som utvinning skjer, og DET FINNES ingen AMERIKANSKE FDA-godkjente terapier for tiden tilgjengelig for å forbedre pasientens utvinning etter slag. Videre utvikler mer enn en tredjedel av slagoverlevende ny utbrudd demens etter slag, årsakene til hvilke er fortsatt uklare. Derfor er det et presserende behov for utvikling av behandlinger for disse slagrelaterte demenspatienter, samt økt investering i å karakterisere patofysiologien av kroniske slagskader, både i dyremodeller og mennesker.

under den akutte fasen av iskemisk slag, som omfatter den første 24 h eller så, begrensning av blodstrømmen til et område av hjernen resulterer i en reduksjon av oksygen og glukose til nivåer under terskelen som kreves for å støtte cellulær homeostase. Dette fører til celledød ved eksitotoksisitet, induksjon av oksidativt og nitrativt stress og betennelse. I løpet av de neste dagene, i subakutt stadium, avtar eksitotoksisitet og induksjon av oksidativt og nitrativt stress, men celledød fortsetter på grunn av betennelse. I løpet av de neste 2 ukene avtar betennelse og apoptose og infarkt begynner å bli løst , og etter ca 2 uker blir skadeområdet forseglet av et umodent glial arr og oppdelt vekk fra tilstøtende parenchyma. Gliosis fortsetter i de følgende ukene, og etter 7 uker er et modent glial arr tydelig og lesjonen manifesterer seg som et kronisk infarkt. Dette er imidlertid ikke slutten på helbredelsesprosessen; etter 7 uker er nekrotisk vev og ødem ennå ikke fullstendig resorbert, blod-hjernebarrieren er ennå ikke fullstendig restaurert, og immunceller og proinflammatoriske cytokiner er fortsatt utbredt i lesjonen .

et sentralt fokusområde for fremtidig slagforskning er derfor å karakterisere patofysiologien ved kronisk slag mer omfattende. Vi må bestemme nøyaktig hvor lenge betennelse og blod-hjernebarrierdysfunksjon varer etter slag, da hver av disse prosessene fortsatt kan forårsake mild, men vedvarende celledød til parenchyma som omgir slaglesjoner i uker, måneder og muligens til og med år etter slag. Disse prosessene kan være årsaken til slagrelatert demens hos noen pasienter. Til støtte for dette observeres atrofi av vevet som omgir slaglesjoner , blod–hjernebarrieredysfunksjon og økt betennelse i blodet hos slagrelaterte demenspasienter .

videre utviklet mine kolleger og jeg nylig en musemodell av forsinket kognitiv dysfunksjon etter slag og oppdaget at kognitiv dysfunksjon korrelerer med utseendet av en forsinket adaptiv immunrespons i slaglesjonen. Responsen er tydelig etter 7 uker, men ikke 1 uke etter slag, og sammenfaller med infiltrasjon av antistoffer, cytokiner og T-celler i tilstøtende hjerneområder. Det er viktig at vi viste at den genetiske og farmakologiske ablasjonen Av b-lymfocytter er en måte å forhindre utvikling av forsinkede kognitive underskudd etter slag i c57bl / 6-mus .

Dette gir drivkraft for å undersøke Om B-celler kan være en årsak til forsinket kognitiv svekkelse hos noen pasienter diagnostisert med slagrelatert demens. Selv om 100% AV c57bl / 6-musene i vår studie utviklet en forsinket Og kronisk b-cellerespons innen slaglesjonen i ukene etter slag, kunne vi hos mennesker bare finne bevis på b-celleinfiltrater innen kroniske slaglesjoner hos 45% av de slagrelaterte demenspasientene vi analyserte . Pasienter diagnostisert med slagrelatert demens, en underkategori av vaskulær demens, har ofte flere comorbiditeter, som alder, periventrikulær hvit sakssykdom, andre typer vaskulær demens og Alzheimers sykdom . Derfor er målretting Av b-cellens respons på slag ikke et paradis for slagrelatert demens, men pågående forskning indikerer at en avvikende B-cellerespons snart kan legges til differensialdiagnosen.

Ytterligere karakterisering av kroniske slaglesjoner kan avsløre andre aspekter av patofysiologien til slag som kan forstyrre utvinning. For eksempel, i løpet av vår forskning på forholdet Mellom b-lymfocytter og utseendet av forsinkede kognitive underskudd etter slag, klarte vi påfallende ikke å oppdage B-lymfocytter eller plasmaceller i hjernevev utenfor slagkjernen i noen av musene vi evaluerte. Dette var sant for flere tidspunkter, så sent som 3 måneder etter slag. Snarere viste det seg i stedet at antistoffer produsert av plasmaceller i slagkjernen krysset glialarret i ukene etter slag for å trenge inn i det omkringliggende hjernevævet og formidle forsinket kognitiv dysfunksjon. Det er viktig at dette indikerer at glial arr ikke inneholder molekyler med potensielt neurodegenerative egenskaper som blir produsert, eller på annen måte tilstede, i kroniske slagskader.

den om implikasjon av dette, er at i en ukjent grad, slaglesjoner kan være kroniske og uregulerte inngangs steder i neuropil for neurodegenerative molekyler som er tilstede i slaglesjoner, slik som antistoffer og cytokiner blir produsert i lesjonen, og faktorer som lekker ut av umodne blodkar som vedvarer i måneder i cerebrale infarkter . Kronisk lekkasje av disse faktorene via glial arr inn i neuropil kan være en generell hindring for utvinning. Når slaglesjoner er tilstøtende til hjernegrupper som er viktige for minne, dom, språk, komplekse motoriske ferdigheter eller andre viktige intellektuelle funksjoner, kan dette også være en årsak til slagrelatert demens.

til støtte for denne muligheten er det usannsynlig at astrocytter som utgjør frontlinjen av glial arr, kobler seg til hverandre med tette veikryss. Dette er fordi, til tross for tiår med forskning på fysiologi av blod–hjernebarrieren og plasseringen av trange veikryss i hjernen, glial arr astrocytter har aldri blitt rapportert å holde seg til hverandre på en slik måte. Derfor, hvordan, og hvor effektivt, glial arr forsegle områder av skade i hjernen garanterer videre etterforskning. I beste fall har glial arr utviklet mekanismer for tetting av skadeområder som ikke krever tilstedeværelse av tette veikryss, og i verste fall er steder med iskemisk skade ufullstendig forseglet og tillater innføring i hjernen av nevrotoksiske faktorer som er tilstede i slagskader på ubestemt tid. Det sanne svaret ligger sannsynligvis et sted mellom disse to mulighetene og varierer fra pasient til pasient.

Selv om Vi tidligere fokuserte På B-celler som en potensiell årsak til slagrelatert demens i våre studier med mus, er det fortsatt å avgjøre om det er andre aspekter av kronisk inflammatorisk respons på slag som bidrar til utvikling av forsinkede kognitive underskudd. For eksempel, etter slag, er hjernen gjenstand for en unik og noe langsom prosess som kalles flytende nekrose. Denne prosessen skjer i abscesser i hele kroppen og er vanligvis forårsaket av bakteriell infeksjon. Imidlertid er flytende nekrose et definerende trekk ved sårheling i hjerneskade som slag og traumatisk hjerneskade, selv i fravær av bakteriell infeksjon.

Liquefactive nekrose kan derfor være et trekk ved patofysiologien av kronisk slag som intensiverer post-stroke skade. Våre upubliserte data tyder på at på makroskopiske, mikroskopiske og molekylære nivåer deler flytende nekrose lignende egenskaper til aterosklerose. I den forbindelse er det kjent at høye nivåer av oksidert lipoprotein med lav tetthet, den dårlige formen for kolesterol, forårsaker aterosklerose. Det er viktig at kolesterol er en viktig strukturell komponent i nevronmembraner og myelin, og er derfor en viktig bestanddel i den menneskelige hjerne . Det er mulig at flytende nekrose som følge av hjerneskade skyldes forhøyet kolesterolinnhold i hjernen. Som et resultat kan nevronvevskader fremkalle en mer kronisk Og aggressiv proinflammatorisk (M1) polarisert makrofagrespons i stedet for en mer fordelaktig reparativ (M2) makrofagrespons, slik som den som ses i mindre lipidrike vev etter skade . Dette er en annen uutforsket område av kronisk slag som garanterer etterforskning.

Til støtte for denne muligheten, Wang et al. nylig vist at lipidakkumulering i makrofager etter ryggmargsskade fører dem til å utvikle egenskaper av skumceller, og vedta en kronisk proinflammatorisk fenotype. Det vil være interessant å se om denne prosessen er et hinder for utvinning i både ryggmargen og hjernen . Wang et al. foreslå at behandlinger som fremmer regresjon av aterosklerose, som statiner og/eller midler som undertrykker proinflammatoriske makrofagresponser, kan redusere eller til og med forhindre kroniske inflammatoriske responser på CNS-skade, fremme sunnere helbredelse og forbedre utvinningen. I tilfelle av slag, kan de kanskje til og med forhindre utvikling av post-stroke demens.

Sammendrag

i løpet av de siste tiårene har det vært omfattende forskning på både dyremodeller og mennesker som har preget patofysiologien av slag i løpet av de første ukene. Derimot har det imidlertid vært svært lite forskning på kronisk stadium av infarkt. Dette er et viktig område for fremtidig forskning fordi, som tidligere nevnt, over 10 millioner mennesker over hele verden overlever slag hvert år, og mer enn en tredjedel av disse overlevende utvikler senere demens. Årsaken eller årsakene til denne demens er uklare, og det finnes for tiden ingen nevrobeskyttende stoffer som kan forbedre utvinningen og gi kognitiv beskyttelse i kronisk tidsperiode. Det er mulig at det fortsatt er nevrodegenerative prosesser som finner sted under kronisk stadium av slagutvinning, og dette er et lovende mål for å utvikle behandlinger for slagrelatert demens.