5 Things to Know About Chronotherapy

Chronotherapy-behandeling van een ziekte waarin de natuurlijke ritmes en cycli van het lichaam zijn verwerkt—is sinds de jaren 1980 bestudeerd, maar heeft onlangs een impuls gekregen dankzij de toekenning van de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde in 2017 aan Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash en Michael W. Young voor hun werk over circadiaanse ritmes. Hun ontdekking van de moleculaire mechanismen die het circadiaans ritme controleren heeft ervoor gezorgd dat chronotherapie een onderwerp is geworden van het grootste belang voor degenen die de therapeutische implicaties van deze circadiaans-kankerverbinding onderzoeken.

1. Chronotherapie heeft tot doel de bijwerkingen van chemotherapie te verminderen door de toediening van geneesmiddelen af te stemmen op het circadiaanse ritme van het lichaam.

het circadiaanse ritme, ook bekend als een slaap/waak cyclus, is een interne klok die ervoor zorgt dat de hersenen en alle biologische cycli om te fietsen tussen intervallen van alertheid en slaperigheid. Circadiaanse ritmes omvatten verschillende elementen die deze intervallen beïnvloeden, waaronder eetgewoonten, lichaamstemperatuur en duur van de slaap, evenals externe factoren zoals duisternis en lichtheid. Chronotherapie omvat het synchroniseren van het tijdstip waarop kankermedicijnen worden toegediend met het natuurlijke circadiaanse ritme van een patiënt met als doel bijwerkingen te verminderen en de effectiviteit van het medicijn te maximaliseren. Dit impliceert het beheer van drugs wanneer gezonde cellen aan de giftigheid van deze drugs het minst gevoelig zijn of wanneer kankercellen aan de gevolgen van de drug het kwetsbaarst zijn.

2. Het werken van nachtdiensten of het ervaren van frequente jetlag kan carcinogeen zijn. Een studie van Davis, Mirick en Stevens aan het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington, toonde aan dat blootstelling aan licht tijdens de nacht geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker. De onderzoekers observeerden de slaapgewoonten van 813 vrouwen die 10 jaar voor de diagnose nachtdiensten werkten. Vergeleken met de controlegroep hadden vrouwen die nachtdiensten werkten gedurende het decennium voorafgaand aan de diagnose een 60% grotere kans op het ontwikkelen van borstkanker. Er was ook een directe correlatie tussen het aantal gewerkte uren tijdens nachtdiensten en het risico op borstkanker. De studie merkte op dat het vermijden van slaap gedurende de tijd waarin uw nachtelijke melatonine niveaus op hun hoogtepunt is een mogelijk carcinogeen.

frequente jetlag is een ander mogelijk carcinogeen met betrekking tot verstoorde circadiane ritmes. Een studie die door Kettner en collega ‘ s aan het Baylor College van Geneeskunde in Houston, Texas wordt uitgevoerd, merkte op dat muizen die jetlagged waren vaker met ovariale tumors, B-cellymfoom, alvleeskliertumoren, en hepatocellular carcinoom, onder andere kanker werden gediagnosticeerd. Deze studie merkte op dat chronische circadiaanse verstoring werd geassocieerd met een verhoogd risico op kanker, neoplastische groei en genomische instabiliteit. Omdat muizen verschillende circadiaanse ritmes hebben dan mensen, vereist de rol van jetlag op kankerrisico bij mensen nog steeds onderzoek; nochtans, wordt voorgesteld dat de herhaalde circadiane verstoring verbonden aan jetlag tot neuroendocriene dysfunctie en algemene metabolische verzwakking leidt, die tot verhoogd risico van het ontwikkelen van kanker leiden.

3. Er is momenteel slechts één actieve klinische proef op chronotherapie in de Verenigde Staten.

ondanks de groeiende belangstelling voor chronotherapie na de Nobelprijs vorig jaar, is er in de Verenigde Staten momenteel slechts één studie over chronotherapie. Deze klinische studie, getiteld “A Randomized Feasibility Study Evaluating Temozolomide Chronotherapy for High Grade Glioma,” wordt uitgevoerd aan de Washington University in St. Louis, Missouri, door Jian Campian en haar collega ‘ s en zal naar verwachting worden voltooid in 2020. Temozolomide werd gekozen als het chemotherapiegeneesmiddel voor het onderzoek vanwege de associatie met DNA-schade. Door het gebruik van chronotherapie hopen onderzoekers te ontdekken of het tijdstip waarop temozolomide wordt toegediend invloed heeft op de toxiciteit of effectiviteit. De 30 deelnemers aan het onderzoek zullen temozolomide nemen om 8 uur ‘s ochtends of 20 uur’ s avonds, en, hoewel het te vroeg is voor sluitende resultaten, stelt Campian dat, tot nu toe, het nemen van temozolomide om 8 uur ‘s avonds in plaats van 8 uur’ s ochtends heeft geleid tot verminderde bijwerkingen van het geneesmiddel.

4. Of u nu een ochtend-of nachtpersoon bent, kan de effectiviteit van chemotherapie beïnvloeden. Hoewel Campian ‘ s studie heeft opgemerkt dat de dosering van 20 uur voor de meeste patiënten optimaal lijkt, is de meest effectieve tijd voor de toediening van een geneesmiddel niet universeel, maar eerder specifiek voor het individuele circadiaanse ritme van een patiënt. Uw individuele circadiaanse ritme staat bekend als uw chronotype, die, op zijn meest basale, is of je een ochtend persoon of een nacht persoon. Elke persoon heeft individuele intervallen van alertheid en slaperigheid, die correleren met interne moleculaire activiteit. Dus, chronotherapie moet worden gepersonaliseerd voor elke specifieke patiënt, zelfs als een bepaalde tijd is beter voor de meeste patiënten gemiddeld. Het decoderen van persoonlijke chronotype kan helpen bij het ontdekken van de optimale tijd om naar bed te gaan om de beste nachtrust te krijgen, of in dit geval de optimale tijd om antineoplastische geneesmiddelen te nemen voor hun toxiciteit op hun laagste en hun effectiviteit op zijn grootst.

niet alleen hebben mensen optimale tijden voor het toedienen van medicijnen, maar de medicijnen zelf hebben specifieke tijden waarin ze het meest effectief zullen zijn. Omdat elke klasse chemotherapie een geïndividualiseerde methode heeft om cellen te doden, heeft elk medicijn ook een tijdvenster waarin het het meest productief is. Fluorouracil, een chemotherapie die wordt gegeven om een aantal kanker te behandelen, is bijvoorbeeld waargenomen om ‘ s nachts het beste te werken, terwijl oxaliplatine, een drug die het vaakst wordt gebruikt om geavanceerde colorectale kanker te behandelen, is waargenomen om het beste te werken tijdens de middag. Francis Lévi, MD, PhD, een chronotherapieonderzoeker aan de Universiteit van Warwick in Coventry, Verenigd Koninkrijk, heeft de rol van deze geneesmiddelen onderzocht bij gemetastaseerde colorectale kanker en waargenomen dat chronotherapie resulteerde in significant lagere toxiciteiten.

5. U kunt het circadiaanse ritme van het lichaam verschuiven of zelfs de klok van een tumor verstoren om chronotherapie haalbaar te maken voor dagelijkse uitvoering.

hoewel het onderwerp chronotherapie recent aan populariteit heeft gewonnen, zijn er veel valkuilen bij het onderzoeken van chronotherapie die een wegversperring zijn geweest voor klinische resultaten. Een belangrijke factor is de invasieve aard van het verwerven van tumorbiopten, evenals de kosten en tijd betrokken. Om deze reden, kijken vele onderzoekers naar biomarkers eerder dan tumormonsters om de gevolgen van chronotherapie te onderzoeken. Bijvoorbeeld, pols actigrafie, huidtemperatuur, en bloed en speeksel monsters zijn geïdentificeerd als relatief effectieve manieren om te identificeren als het lichaam van een patiënt alert of in rust is. Echter, meer nauwkeurige en uitgebreide biomarkers zijn nodig om geïndividualiseerde chronotherapie onderzoek.

in een poging om de valkuilen te omzeilen die chronotherapie minder haalbaar hebben gemaakt voor dagelijkse implementatie, hebben onderzoekers manieren onderzocht om circadiaanse ritmes te manipuleren om chronotherapie praktischer te maken voor patiëntengebruik. Dit kan omgevingsverlichting omvatten, geleidelijk verschuivende slaapschema ‘ s, het nemen van melatonine supplementen, of het veranderen van dieet of lichaamsbeweging gewoonten.

naast het verschuiven van het circadiaanse ritme van een patiënt, kan de circadiaanse klok van de tumor zelf worden gemanipuleerd. Kiessling en collega ‘ s van het Douglas Mental Health University Institute in Montreal, Canada, ontdekten dat het injecteren van tumoren met steroïden klokfunctie in kankercellen kan herstellen en bijgevolg de tumorgroei kan verminderen. De injectie van glucocorticoid dexamethasone werd gevonden om de uitdrukking van het klokgen in melanoomcellen B16 te herstellen, die in een 33% vermindering van tumorgrootte in iets meer dan een week resulteerde. Het gebruik van steroïden werd waargenomen om de proliferatie van kankercellen te remmen, wat suggereert dat patiënten de voordelen van chronotherapie kunnen plukken zonder hun dagelijkse schema ‘ s te verstoren.

vooruitgang

hoewel chronotherapie voornamelijk in verband is gebracht met kankerbehandelingen, zijn er ook voordelen aan het gebruik ervan in andere medische gebieden. Chronotherapie bleek effectief te zijn bij de behandeling van hypertensie in een studie uitgevoerd door Hermida en collega ‘ s aan de Universiteit van Vigo in Pontevedra, Spanje. Hermida gebruikte polsactigrafie als biomarker om de circadiaanse ritmes van patiënten te identificeren terwijl ook het controleren van hun bloeddruk door 48-uurs sessies. Het toedienen van antihypertensiva voor het slapen gaan leidde ertoe dat 37% van de patiënten na 3 maanden de bloeddruk onder controle had, in tegenstelling tot slechts één van de 125 patiënten die ‘ s ochtends antihypertensiva kregen. Chronotherapie kan ook nuttig zijn in psychiatrische aandoeningen zoals bipolaire stoornis. Wu en collega’ s van de Universiteit van Californië, Irvine, vonden significante voordelen in het nemen van antidepressiva op drie specifieke intervallen in de circadiaanse ritmes van patiënten om aanhoudende reacties op de drugs te bereiken. Studies zoals deze dragen bij aan de brede toepasbaarheid van chronotherapie en het potentieel ervan over een spectrum van medicijntherapieën.

het relatief lage aantal klinische chronotherapiestudies was een barrière voor vooruitgang in het veld. Pleitbezorgers voor chronotherapie, zoals Chi van Dang, MD, PhD, een kankeronderzoeker van het Wistar Institute in Philadelphia, Pennsylvania, hopen dat recent onderzoek naar circadiaanse ritmes chronotherapie zal stuwen in de richting van een breed onderzocht veld met een overvloed aan gecontroleerde proeven om de effectiviteit ervan te bewijzen. In zijn keynote presentatie afgelopen September op het National Institutes of Health ‘ s National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, riep Dang oncologen op om chronotherapie onderzoek en implementatie aan te moedigen: “ik zou beweren dat het bewijs aantoont dat er een voordeel is en we kunnen het niet negeren. We moeten alleen slimmer zijn om de uitdagingen aan te pakken.”