American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
jonge kinderen maken vaak een fase door waarin ze ‘ s avonds laat doodsbang zijn voor het monster in de kast.”De ongelukkige ouder moet de kamer binnenkomen, de lichten aandoen en laten zien dat er niets in de kast is om te bewijzen dat er geen reden is om bang te zijn. Een van mijn nachtelijke angsten is cytomegalovirus (CMV) in de longen van patiënten met AIDS. Deze angst treedt meestal op terwijl ik op de intensive care zit, terwijl ik een AIDS-patiënt zie sterven aan ademhalingsproblemen. We hebben alles gedaan wat we konden, inclusief bronchoscopie en lavage. Ondanks de behandeling van Pneumocystis carinii en andere geïdentificeerde infecties, faalt de patiënt nog steeds. De student vraagt: “moeten we niet de CMV gegroeid uit de BAL te behandelen?”Ik probeer wat licht te werpen op de situatie door het bespreken van de studies uitgevoerd door onszelf en anderen. In deze studies werd een hoge incidentie van CMV gevonden bij de bal-specimens van AIDS-patiënten, maar CMV-pneumonie bij deze AIDS-patiënten was zeldzaam (1, 2). Wanneer de patiënt sterft en de autopsie toont ernstige CMV longontsteking, de patholoog stelt dezelfde vraag: “moet je niet CMV gegroeid uit de BAL te behandelen?”Het antwoord op die vraag ligt in een andere vraag,” Wat is de voorspellende waarde van CMV in de BAL voor significante CMV pneumonitis?”
blootstelling aan het cytomegalovirus komt vaak voor. De meeste mensen raken ermee besmet tegen de tijd dat ze 40 zijn. De primaire infectie in de gezonde gastheer is onopvallend, soms geassocieerd met een mononucleosis-achtige ziekte (3). Wanneer de gastheer immunosuppressie krijgt, veroorzaakt het virus allerlei problemen, die afhangen van de oorzaak van de immunosuppressie en de manier waarop de gastheer geïnfecteerd raakt.Patiënten met een vast orgaantransplantatie vertonen ongeveer 6 weken na de transplantatie symptomen van CMV-infectie. Viremie en acute orgaanziekte zoals pneumonitis en gastritis worden gezien in dit stadium. De prognose voor de transplantatiepatiënt die het latente virus reactiveert zal beter zijn dan voor de ongelukkige patiënt die besmet raakt met CMV vanuit een donororgaan. De ontvanger van een beenmergtransplantatie heeft het hoogste risico op CMV-infectie. De mortaliteit van onbehandelde CMV pneumonitis in deze groep is meer dan 80% (4, 5).
in de transplantatiepopulatie is bronchoalveolaire lavage (BAL) een succesvolle methode gebleken voor het diagnosticeren van CMV-pneumonie (3). Diverse technieken zijn aangewend, met inbegrip van routine virale cultuur, cytopathologic onderzoek, en vlekken voor CMV antigeen, met inbegrip van shell vial technieken, die de vroege opsporing van CMV antigeen verbeteren. Deze methoden zijn nuttig gebleken bij het opsporen van lage niveaus van infectie bij patiënten en lijken te helpen bij het identificeren van patiënten voor vroege behandeling. Zelfs asymptomatische beenmergtransplantatiepatiënten kunnen CMV uit de balvloeistof hebben teruggevonden. Deze patiënten met CMV-uitscheiding lopen risico op de daaropvolgende ontwikkeling van pneumonitis (6). CMV in de BAL van de transplantatiepatiënt is dus een ernstig probleem, dat gewoonlijk therapie vereist.
bij HIV-geïnfecteerde patiënten was BAL ook nuttig voor het opsporen van CMV. De significantie van CMV in het bronchoscopiemonster is echter onduidelijk. Meer dan de helft van de bal monsters van HIV-patiënten met pulmonale symptomen zal CMV bevatten, maar deze patiënten hebben geen ernstiger klinische presentatie, hypoxemie, of 3-wk mortaliteit dan die patiënten met andere vormen van longontsteking (1, 2). In het mei 1997 nummer verscheen een gedetailleerd rapport van de resultaten van de balcultuur van geselecteerde patiënten die aan de National Institutes of Health (NIH) werden bestudeerd (7). In deze studie hebben de auteurs drie groepen patiënten geanalyseerd: de asymptomatische HIV-geïnfecteerde patiënt, patiënten met CMV retinitis maar geen pulmonale symptomen, en patiënten met pulmonale symptomen die diagnostische bronchoscopie ondergaan. Zij ontdekten CMV in meer dan de helft van de bal specimens van patiënten zonder longklachten. Zij vonden echter geen klinisch of pathologisch bewijs van CMV pneumonitis. Van de patiënten die diagnostische bronchoscopie ondergingen voor pulmonale symptomen had 72% CMV, waarbij slechts twee patiënten pathologisch bewijs van CMV pneumonitis hadden en één patiënt met klinische symptomen die overeenkomen met pneumonitis. Een van de twee patiënten met cytopathische veranderingen voor CMV overleed binnen 3 maanden na de procedure. Een autopsie bevestigde dat de doodsoorzaak CMV pneumonitis was.
het belang van cytopathische veranderingen in het longweefsel werd eerder gemeld bij 36 AIDS-patiënten met cytopathologische aanwijzingen voor CMV pneumonitis, vergeleken met 38 AIDS-patiënten met alleen een positieve CMV-kweek en 40 patiënten zonder aanwijzingen voor CMV (8). Er waren geen verschillen tussen de drie groepen in termen van initiële presentatie of sterftecijfer van 3 weken. Echter, gedurende de volgende 6 maanden, hadden degenen met CMV-positieve cytologie een significant hoger sterftecijfer dan de CMV-negatieve groep. Helaas was dit verhoogde risico op mortaliteit niet beperkt tot patiënten met cytopathische veranderingen. Een vergelijkbare toename in mortaliteit werd ook gevonden voor de CMV-cultuurpositieve, cytologienegatieve patiënten. In de huidige studie door Mann en collega ‘ s (7), melden de auteurs een algemeen laag 3-mo sterftecijfer voor hun patiënten, met inbegrip van die patiënten bij wie CMV werd gekweekt uit de bal vloeistof. Door een groep met een algemeen laag sterftecijfer te bestuderen, kan de relatief kleine steekproefgrootte die door Mann en collega ‘ s werd bestudeerd, geen verhoogd sterftecijfer als gevolg van CMV-infectie hebben ontdekt. Ook kan CMV de mortaliteit niet beïnvloeden bij patiënten met lichte tot matige pneumonie. Van de 46 patiënten met pulmonale symptomen en geïsoleerde CMV-patiënten overleed er slechts één tijdens de follow-up van 3 maanden. Dit is opvallend beter dan het sterftecijfer > 25% dat anderen die AIDS-patiënten met longontsteking behandelen, hebben gevonden (8-10). Andere belangrijke infecties waargenomen bij deze patiënten zijn P. carinii en diepe schimmelinfecties. Hoewel co-infectie met zowel P. carinii als CMV de patiënt zieker lijkt te maken, was dit niet het geval wanneer mortaliteit aan pneumonie bij HIV-geïnfecteerde patiënten werd onderzocht (8, 10).
CMV is een marker voor immunosuppressie. Verschillende groepen hebben aangetoond dat hoe lager de CD4-telling, hoe hoger de prevalentie van CMV (11). In andere onderzoeken hadden patiënten met histopathologische veranderingen in CMV de laagste CD4-telling (7, 8). Een andere pulmonale marker voor immunosuppressie was Mycobacterium avium complex (MAC), dat alleen in de longen is teruggevonden bij patiënten met zeer lage CD4-perifere bloedtellingen (11). Bij AIDS veroorzaakt MAC zelden een ernstige longziekte (12).
CMV is echter niet alleen een passieve reiziger in de long. CMV-pneumonie is een belangrijke doodsoorzaak bij AIDS-patiënten. In een autopsieonderzoek bij het NIH werd CMV geïdentificeerd in longweefsel van 44 van de 75 patiënten die aan AIDS stierven, en in 21 gevallen werd CMV pneumonitis als een belangrijke doodsoorzaak beschouwd (12). In een andere studie die AIDS-gerelateerde sterfgevallen analyseerde, werd CMV pneumonitis gevonden in 44% van de gevallen, en 4 van de 25 onderzochte patiënten hadden “Floride” CMV pneumonitis met weinig antemortem verdenking voor deze infectie (13). Gezien de bevinding dat patiënten die sterven aan AIDS vaak sterven met CMV pneumonie, artsen vaak moeite om te identificeren wie moet worden behandeld voor CMV pneumonitis. Eén benadering is de behandeling te reserveren voor patiënten met pathologische aanwijzingen voor CMV-infectie in de longen. Dit kan zijn of CMV inclusie lichamen gezien in parenchymale weefsel of cytopathologisch onderzoek van longcellen. Een agressievere keuze zou zijn om de patiënt te behandelen zodra enig bewijs van CMV-infectie in de long is geïdentificeerd, zoals een positieve balcultuur. Uiteraard zou deze aanpak ertoe leiden dat een groot aantal patiënten onnodig wordt behandeld. Bij de gebruikelijke aanpak worden alle andere geïdentificeerde infecties behandeld en als de patiënt blijft verergeren, wordt CMV behandeld.
helaas is het moeilijk om de long van de CMV-infectie te zuiveren. Mann en collega ‘ s (7) melden zes patiënten op foscarnet voor CMV-retinitis ten tijde van bronchoscopie die nog steeds positieve balculturen hadden. Bij beenmergtransplantatiepatiënten werd de behandeling van CMV-pneumonie met alleen ganciclovir geassocieerd met een overlevingskans < 20% (4, 5). De toevoeging van immunoglobuline (4) of cytomegalovirus-specifieke immunoglobuline (5) verbeterde de overlevingskans tot > 50%. Een onderzoek naar anti-CMV-therapie voor de behandeling van CMV-pneumonitis kan zowel antivirale therapie als immunoglobuline vereisen. Dit is een duur regime en moet worden gereserveerd voor patiënten bij wie een hoog vermoeden van CMV pneumonitis aanwezig is.
de reactie van de gastheer op infectie definieert de symptomen. Bij CMV kan de ontstekingsreactie van patiënten net zo belangrijk zijn als de infectie zelf. In een analyse van negen gevallen van CMV pneumonitis bij één instelling hadden de ernstigste gevallen de hoogste CD4-perifere bloedtellingen (14). De klinische betekenis van deze gastheer–infectie interactie is waargenomen bij andere AIDS-gerelateerde infecties, bijvoorbeeld P. carinii pneumonie.
Hoe kunnen we vaststellen wie behandeld moet worden voor CMV-pneumonie? Uit onderzoeken van Mann en anderen (1, 2, 7) blijkt dat asymptomatische patiënten met CMV in hun BAL geen behandeling nodig hebben. Als we behandelen voor CMV, zullen de meeste patiënten onnodig worden behandeld, en er is geen bewijs dat de behandeling van CMV pneumonitis in dit stadium van HIV succesvol zal zijn. Bij de patiënt die ademhalingsziekte heeft, moet men op zoek naar iets anders dan CMV te behandelen, omdat de CMV is zelden de oorzaak van de ziekte, en er is geen manier om zeker te bepalen wanneer CMV is de oorzaak van respiratoire ziekte. Nieuwe technieken, zoals kwantitatieve polymerasekettingreactie, kunnen een betere schatting van de virale last opleveren en zijn voorgesteld om te bepalen wie pneumonitis heeft (15). Misschien cofactoren zoals perifere bloed CD4 telling, coëxisterende longinfecties, en ontstekingsreactie van de long kan belangrijk zijn. Echter, een vraag die blijft is wat te doen over de patiënt met verergering respiratoire nood na de behandeling van andere infecties die CMV in hun bal Monster. Moet men het behandelen of niet behandelen? Bij het oplossen van dit” monster in de kast ” zal het licht van onderzoek gericht moeten zijn op zowel specifieke diagnose als effectieve therapie.
