behandeling van hyponatriëmie bij patiënten met hartfalen

het gebruik van Vaptans bij de behandeling van hyponatriëmie

AVP-acties wordt gemedieerd door een interactie van het peptide met een reeks receptoren op cellen door het hele lichaam. Vaptans zijn nonpeptidergic agenten die de interactie van AVP met deze receptoren blokkeren; zij worden geclassificeerd volgens welk receptor subtype zij beà nvloeden. Zoals eerder vermeld, verhoogt de activering van de V2-receptor op renale tubulaire cellen de permeabiliteit van het opvangkanaal voor water en leidt dit tot reabsorptie van vrij water.De V1A-receptor bevindt zich op vasculaire gladde spiercellen waar het een toename van de vasomotorische tonus bemiddelt. V1A receptoren worden ook gevonden op bloedplaatjes en in het myometrium waar zij aggregatie en uteriene samentrekking, respectievelijk bemiddelen. Sommige AVP-antagonisten (bijv. conivaptan) blokkeren zowel de V1A-als de V2-receptoren, terwijl andere (bijv. tolvaptan en lixivaptan) selectief zijn voor de V2-receptor.

Tolvaptan, een V2-selectief middel, is uitgebreid onderzocht bij hartfalen en bij patiënten met hyponatriëmie als gevolg van verschillende oorzaken. Een van de eerste studies werd uitgevoerd bij een groep van 254 patiënten met hartfalen die gerandomiseerd waren naar een dosis tolvaptan in doses variërend van 30 mg tot 60 mg per dag of placebo.Bij alle onderzochte doses werd Tolvaptan geassocieerd met significante afname van het lichaamsgewicht en verbetering van de tekenen en symptomen van hartfalen. Alle doses werden in dit onderzoek ook geassocieerd met een verhoging van de natriumspiegels in serum. 28% van de onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met hyponatriëmie en deze patiënten ondervonden de grootste stijging van het natriumgehalte in serum. Opmerkelijk was het feit dat al op dag 1 in de studie 80% van de tolvaptan-patiënten (in tegenstelling tot 40% van de placebo-patiënten) hun natriumspiegel in serum normaliseerde. Deze effecten traden op zonder significante veranderingen in bloeddruk of nierfunctie en de belangrijkste bijwerkingen die werden waargenomen waren polyurie, droge mond en dorst. Deze studie werd gevolgd door de ACTIV in CHF studie, die een iets grotere populatie van 319 patiënten omvatte (van wie 21.3% was hyponatriëm bij aanvang) die in het ziekenhuis werden opgenomen vanwege gedecompenseerd hartfalen.Het gemiddelde lichaamsgewicht nam significant meer af bij patiënten die met tolvaptan werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen. Patiënten die met Tolvaptan werden behandeld, ondervonden ook stijgingen van het natriumgehalte in serum die het grootst waren bij patiënten die bij aanvang hyponatriëm waren. Deze veranderingen hielden aan gedurende de gehele duur van de studie. Bij post-hocanalyse was de overlevingskans voor voorvallen langer voor de gecombineerde groep patiënten die met tolvaptan werden behandeld in vergelijking met placebo, maar er waren geen verschillen in het aantal rehospitalisatie of ongeplande bezoeken voor hartfalen. Net als in het oorspronkelijke onderzoek werd tolvaptan goed verdragen, waarbij een droge mond de belangrijkste bijwerking was. Er waren geen significante hemodynamische of renale effecten.

de werkzaamheid van vasopressine-antagonisme in de outcome study voor hartfalen met tolvaptan (EVEREST) studie gerandomiseerde 4133 patiënten die voor gedecompenseerd hartfalen in het ziekenhuis werden opgenomen en die ofwel tolvaptan 30 mg per dag ofwel een placebo kregen naast hun standaardtherapie. Het doel op korte termijn van de studie was het beoordelen van de effecten van de behandeling op een samengesteld eindpunt van de door de patiënt beoordeelde algemene klinische kenmerken en gewichtsverlies op dag 7 (of op het moment van ontslag uit het ziekenhuis) na aanvang van de behandeling.De resultaten van EVEREST toonden aan dat patiënten behandeld met tolvaptan een grotere verbetering hadden in het samengestelde primaire eindpunt. Dit effect werd veroorzaakt door een grotere afname van het lichaamsgewicht met actieve drug. Hoewel de veranderingen in de Globale klinische status niet verschilden tussen de studiegroepen, meldden de met tolvaptan behandelde patiënten een significant grotere verbetering van dyspneu op dag 1. In 1 (maar niet de andere van de 2 componenten onderzoeken van EVEREST) was er ook een verbetering in oedeem. Op dag 1 en bij ontslag vertoonde de tolvaptan-groep met hyponatriëmie (gedefinieerd als een natriumserum lager dan 134 mEq/L) significant grotere verhogingen van natriumserum dan bij de met hyponatriëmie behandelde patiënten met placebo. Tolvaptan werd goed verdragen en de frequenties van ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de groepen, zonder overmaat aan nierfalen of hypotensie.

patiënten die deelnamen aan EVEREST werden daarna gevolgd voor een gemiddelde van 9.9 maanden behandeling met tolvaptan of placebo om de effecten van de behandeling te beoordelen op de dubbele primaire eindpunten van mortaliteit ongeacht de oorzaak (zowel superioriteit als non‐inferioriteit) en CV overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen.De resultaten toonden geen significante verschillen aan in primaire of secundaire morbiditeit en mortaliteit tussen met tolvaptan en met placebo behandelde patiënten. Bij de EVEREST-patiënten met een uitgangswaarde van natriumspiegels in serum lager dan 134 mEq/L was er een significante toename van 5,49 mEq/L 5,77 mEq/L (gemiddelde SD) op dag 7 of ontslag, indien eerder, met tolvaptan, vergeleken met 1.85 mEq/L 5,10 mEq / L in de placebogroep. Dit effect werd al op dag 1 waargenomen en hield aan gedurende de 40 weken behandeling. De bijwerkingen waren minimaal. In het algemeen verhoogde tolvaptan de dorst en de droge mond, maar de frequenties van belangrijke bijwerkingen waren vergelijkbaar in de 2 groepen.

in twee parallelle, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken, die gezamenlijk de studie van oplopende spiegels van Tolvaptan in hyponatriëmie 1 en 2 worden genoemd (SALT‐1 en SALT‐2), werd het effect van tolvaptan op hypervolemische en euvolemische hyponatriëmie met verschillende oorzaken onderzocht.De 448 patiënten die deelnamen aan de twee onderzoeken werden willekeurig toegewezen aan placebo of tolvaptan, beginnend met een dosis van 15 mg per dag (oplopend tot 30 mg en vervolgens 60 mg indien nodig, afhankelijk van natriumconcentraties in serum) en gevolgd over een periode van 30 dagen. De populatie omvatte 138 patiënten (31%) met chronisch hartfalen als oorzaak van hyponatriëmie, waarbij de rest van de populatie werd verdeeld over patiënten met cirrose of syndroom van inadequate hypersecretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) en andere oorzaken van hyponatriëmie. De 2 primaire eindpunten voor alle patiënten waren de verandering in de gemiddelde dagelijkse oppervlakte onder de curve voor de serumnatriumconcentratie vanaf baseline tot dag 4 en de verandering vanaf baseline tot dag 30. Zoals weergegeven in Figuur 3, namen de serumnatriumconcentraties significant meer toe in de tolvaptan-groep dan in de placebogroep gedurende de eerste 4 dagen en na de volledige 30 dagen behandeling. Een geplande analyse van de ZOUTONDERZOEKEN toonde aan dat correctie van hyponatriëmie met tolvaptan gepaard ging met een significante verbetering van de zelf gemelde mentale toestand, met name bij patiënten met uitgesproken hyponatriëmie of SIADH. Verbeteringen in de scores voor de geestelijke gezondheid waren positief gecorreleerd met veranderingen in serum in zowel de tolvaptan‐als de placebogroep en reversibel na stopzetting van de behandeling, hetgeen erop wijst dat hyponatriëmie-geassocieerde stoornissen in de mentale functie significant kunnen worden verbeterd door verhoging van het serum . De belangrijkste bijwerkingen van tolvaptan waren verhoogde dorst, droge mond en vaker plassen. Tolvaptan is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van euvolemische en hypervolemische hyponatriëmie.

Figuur 3

gemiddelde natriumconcentraties in serum volgens de dag van het bezoek van de patiënt in de SALT‐1‐en SALT-2-onderzoeken. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, een selectieve orale vasopressine v2-receptor antagonist, voor hyponatriëmie. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Alle rechten voorbehouden. Asterisken geven P < 0,001 aan voor de vergelijking tussen met tolvaptan en met placebo behandelde patiënten. Dolken geven P < 0,01 aan voor de vergelijking tussen tolvaptan en placebo. De behandeling met Tolvaptan werd stopgezet op dag 30. Cirkels duiden op patiënten die tolvaptan krijgen, en vierkanten duiden op patiënten die placebo krijgen. Horizontale lijnen geven de ondergrens van het normale bereik voor de natriumconcentratie in serum aan. Verticale lijnen geven het einde van de behandelingsperiode aan. HN duidt op hyponatriëmie. Afkorting: SALT-1 / SALT-2, studie van oplopende spiegels van Tolvaptan in hyponatriëmie 1 en 2.

Lixivaptan is een andere selectieve v2-receptorantagonist die is onderzocht bij patiënten met hartfalen.In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, oplopend onderzoek met één dosis kregen 42 patiënten met diureticum die patiënten met licht tot matig hartfalen nodig hadden ofwel placebo ofwel doses lixivaptan variërend van 10 mg tot 400 mg. Behalve voor patiënten die de dosis van 10 mg kregen, veroorzaakte lixivaptan een significante en dosisgerelateerde toename van het urinevolume over een periode van 4 uur in vergelijking met placebo. Gedurende 24 uur was de toename van het urinevolume groter met lixivaptan dan met placebo en deze toename ging gepaard met een significante toename van de uitscheiding van oplosmiddelvrij water. Bij hogere doses lixivaptan namen de serumnatriumspiegels significant toe. Het medicijn werd bij deze patiënten getolereerd en de bijwerkingen waren over het algemeen mild. De behandeling van hyponatriëmie op basis van Lixivaptan in NYHA klasse III/IV cardiale Patiëntenevaluatie (BALANCE Study) is een lopend onderzoek dat is ontworpen om te evalueren of lixivaptan een effectief en veilig middel is voor het verhogen van het natriumgehalte in serum bij patiënten met hartfalen die overbelast zijn en hyponatriëmie hebben. De secundaire eindpunten van de BALANSSTUDIE omvatten mortaliteit door alle oorzaken, CV‐effecten, HF-hospitalisatie en acute verandering in lichaamsgewicht.

de gecombineerde V1A-en V2-receptorantagonist conivaptan is goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van euvolemische en hypervolemische hyponatriëmie. De acute hemodynamische effecten werden onderzocht bij 142 patiënten met hartfalen van NYHA klasse III en IV. Toediening van 20 mg of 40 mg conivaptan verminderde significant de pulmonale arteriewig en de rechter atriale druk gedurende het interval van 3 uur tot 6 uur na intraveneuze toediening en verhoogde significant de urineproductie op dosisafhankelijke wijze gedurende de eerste 4 uur na de dosis.In een ander onderzoek werden 170 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen wegens verergering van hartfalen na willekeurige selectie behandeld met conivaptan (oplaaddosis van 20 mg gevolgd door 2 opeenvolgende 24‐uurs continue infusies van 40, 80 of 120 mg/dag) of placebo als aanvulling op hun standaardtherapie.Na 24 uur was bij elke dosis conivaptan de urineproductie significant hoger dan bij placebo, met een verschil van gemiddeld 1,0 tot 1,5 L. De gemiddelde toename in natriumserum na 24, 48 en 72 uur was significant hoger in elk van de conivaptan-groepen in vergelijking met de placebogroep. Na 48 uur verhoogde conivaptan het natriumgehalte in serum met 2,25 mmol / L tot 3,27 mmol/l meer dan bij placebo. Conivaptan werd goed verdragen bij deze gehospitaliseerde patiënten met hartfalen. Infusieplaatsreacties voor dit geneesmiddel dat intraveneus wordt toegediend waren de meest voorkomende bijwerking en toediening van het geneesmiddel was niet geassocieerd met klinisch belangrijke veranderingen in vitale functies, elektrolytenstoornissen of hartritme.

de effecten van conivaptan op de serumnatriumspiegels werden geëvalueerd bij 84 gehospitaliseerde patiënten met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie gedefinieerd als een serumnatrium tussen 115 mEq/ en 129 mEq/L. 43 deze patiënten kregen ofwel intraveneuze placebo ofwel conivaptan toegediend als een oplaaddosis van 30 minuten, 20 mg, gevolgd door een 96‐uurs infusie van ofwel 40 mg/dag of 80 mg/dag. De resultaten die zijn weergegeven in Figuur 4 laten zien dat beide doses conivaptan in verband werden gebracht met zeer significante verhogingen onder de natriumtijdcurve tijdens de 4‐daagse behandeling. Vanaf de uitgangswaarde tot het einde van de behandeling nam het natriumgehalte in serum met 0,8 0,8 mEq/L toe bij placebo in vergelijking met 6,3 0,7 mEq/L en 9,4 0,8 mEq/L bij de doses van 40 mg en 80 mg conivaptan. Conivaptan werd over het algemeen goed verdragen, hoewel reacties op de infusieplaats leidden tot de stopzetting van respectievelijk 1 (3%) en 4 (15%) van de patiënten die conivaptan 40 mg/dag en 80 mg/dag kregen.

Figuur 4

(a) Het gemiddelde serum en B) De gemiddelde verandering (LS) ten opzichte van baseline in serum bij baseline (uur 0) en elke meettijd. T-balken geven SE aan. * P = 0,025; †P = 0.034; ‡P = 0,002; §P = 0,008; ∥P < 0,001.

het algemene veiligheidsprofiel van de vaptans is goed geweest. De meeste bijwerkingen, waaronder dorst, droge mond en anderen zijn gering geweest en deze middelen, in het algemeen, hebben slechts minimale effecten op de bloeddruk en de nierfunctie. Bovendien werd de veiligheid en verdraagbaarheid van tolvaptan op lange termijn aangetoond in het EVEREST‐onderzoek. Een theoretische zorg over het gebruik van vaptans voor de behandeling van hyponatriëmie is dat een snelle correctie van hyponatriëmie met een snelheid van >12 mEq/L gedurende 24 uur osmotische demyelinisatie van hersenstructuren kan veroorzaken met ernstige neurologische gevolgen. Er is geadviseerd dat bij gevoelige patiënten (waaronder patiënten met ernstige ondervoeding, alcoholisme of gevorderde leverziekte) de natriumspiegels in een lager tempo worden gecorrigeerd. Het wordt ook aanbevolen dat de geneesmiddelen in het ziekenhuis worden gestart en dat serumnatrium tijdens de behandeling wordt gecontroleerd.