Butyraat en glucosemetabolisme door colonocyten bij experimentele colitis bij muizen | darm

discussie

SCFAs, met inbegrip van acetaat, propionaat en butyraat, geproduceerd door bacteriële fermentatie in de dikke darm, beïnvloeden de functie van de Colon epitheliale cellen op verschillende manieren. Zij zijn de belangrijkste bron van metabole energie voor colonocyten en zijn noodzakelijk voor het behoud van de normale mucosale functie.21314 SCFAs, hoofdzakelijk butyraat, voorzien de colonocyt van ongeveer 70% van zijn energie. In gezonde colonocyten is de volgorde van gebruik van verschillende substraten die beschikbaar zijn voor het dikke darmslijmvlies butyraat>glucose>ketonlichamen>glutamine.2 in het geval van een specifieke metabole stoornis, zoals verondersteld wordt voor te komen bij colitis ulcerosa,zullen 3 colonocyten gebruik maken van alternatieve substraten om het energietekort te compenseren.

deze studie toont aan dat het metabolisme van colonocyten bij muizen vergelijkbaar is met dat bij de mens, de rat en andere soorten die in de literatuur zijn vermeld1516 bij het gebruik van butyraat voor oxidatief metabolisme in plaats van glucose. De studie toont ook aan dat butyraat oxidatie door colonocyten is verminderd in DSS colitis bij muizen. De stoornis is specifiek, omdat glucose oxidatie blijft op normale (of zelfs verhoogde) niveaus in DSS colitis. De vermindering van butyraat oxidatie met 80% in DSS II colitis zal zich vertalen in een totale daling van ongeveer 55% van de celenergie, die zeer licht wordt gecompenseerd door verhoogde glucose oxidatie. De colonocyt voert vele energieafhankelijke processen uit die van vitaal belang zijn voor de gezondheid, met inbegrip van elektrolytenuitwisseling, mucinesynthese, lipidesynthese, structurele eiwitsynthese en ontgifting.17-20 verlies van cellulaire energie kan al deze processen aantasten, en kan bijdragen tot epitheliale celschade en verlies bij DSS colitis. Epitheliale uithongering van de dikke darm kan op korte termijn leiden tot atrofie en op lange termijn tot colitis.

de aantasting van butyraatoxidatie was aanzienlijk groter bij muizen die werden blootgesteld aan twee cycli DSS (DSS II) dan bij muizen die werden blootgesteld aan slechts één cyclus (DSS I). Grotere reductie van butyraat oxidatie bij DSS II muizen correleerde met ernstigere histologische veranderingen, bestaande uit merkbaar crypt verlies, dysplasie en regeneratieve atypie. Het tijdsverloop van de ontwikkeling van een verstoord butyraatmetabolisme in relatie tot histologische veranderingen is belangrijk bij het bepalen van de significantie van veranderingen in het metabolisme. De vroegste veranderingen in histologie werden opgemerkt na drie dagen DSS-toediening, hoewel dergelijke veranderingen beperkt en fragmentarisch waren. De vroegste veranderingen omvatten verlies van cellen bij sommige crypt basen en tekorten in de muscularis mucosa, die bijna onmiddellijk door inflammatoire infiltratie werden gevolgd. Aanzienlijke metabole stoornissen waren alleen waarneembaar op dag 6, op welk moment histologische veranderingen vrij uitgesproken waren. Dit, samen met het feit dat DSS-incubatie met colonocyten het celmetabolisme niet veranderde, verhoogt de sterke mogelijkheid dat veranderingen in het epitheliale celmetabolisme secundair waren aan slijmvliesontsteking. Echter, als het celmetabolisme op een niet-specifieke manier door ontsteking zou worden beïnvloed, zou zowel het butyraat-als het glucosemetabolisme naar verwachting afnemen. De compenserende toename van het glucosemetabolisme bij DSS-colitis suggereert een specifieke verslechtering van het butyraatmetabolisme. Aangezien de initiële laesie van DSS colitis fragmentarisch is, is het mogelijk dat veranderd metabolisme (zelfs als het een primaire gebeurtenis was) niet meetbaar duidelijk wordt tot de latere stadia van de ziekte.

Colonocyten rijpen als ze migreren naar de crypt-oppervlakte as. Geassocieerd met dit proces zijn een aantal veranderingen in uitdrukking van proteã nen en celfunctie.21 in om het even welke voorwaarde die in epitheliaale schade resulteert, kan het oppervlakteepitheel functioneel onrijp zijn. Elke functionele stoornis van het epitheel (zoals verminderde butyraat oxidatie) in deze situatie kan hypothetisch secundair zijn aan onvolwassenheid van het epitheel. We onderzochten daarom de mogelijkheid dat oppervlakte – (rijpe) en crypt – (onrijpe) cellen verschillende capaciteiten hebben om butyraat te metaboliseren. De oppervlaktecellen toonden een kwantitatief grotere capaciteit om zowel butyraat als glucose te oxideren dan crypt cellen (ongeveer 4,5 keer en 3,5 keer respectievelijk). In deze studie hebben we niet onderzocht het gebruik van glutamine, die, hoewel niet kwantitatief zeer belangrijk in normale colonocyten, kan worden versterkt in colonische explantaten van patiënten met colitis ulcerosa.De verhouding van butyraat tot glucose-oxidatie was even hoog in zowel oppervlakte-als crypt-cellen (12: 1 en 10: 1), wat suggereert dat zowel crypt-als oppervlaktecellen een voorkeur hebben voor butyraat als substraat voor energieproductie. De aanzienlijk gereduceerde butyraat-glucosegebruiksratio die bij DSS-colitis werd vastgesteld, suggereert dat verminderde butyraat-oxidatie bij DSS-colitis niet gerelateerd is aan de rijpheid van de colonocyten.

de lichaamsproductie van ketonen, met name de productie van β-hydroxybutyraat, werd ook beïnvloed bij DSS-colitis in vergelijking met normale controlemuizen. De gelijktijdige remming van CO2-productie en ketonlichaamsproductie uit butyraat in DSS-colitis suggereert een verandering in de β-oxidatieroute in plaats van de Lynen (ketonlichaams) – route of Krebs-cyclus. De schadelijke verandering in vetzuuroxidatie maar niet glucose-oxidatie in colonocytes van DSS behandelde muizen stelt ook onderhoud van de Krebs-cyclus en daarom mitochondrial functies in de cel voor.

verminderde oxidatie van butyraat, maar niet van glucose, is waargenomen in colonocyten geïsoleerd van patiënten met actieve en rustige colitis ulcerosa.32022-24 het feit dat andere onderzoekers2526 een dergelijke bevinding niet hebben bevestigd, is toe te schrijven aan mogelijke verschillen in methodologie.1 het patroon van abnormaal metabolisme beschreven in colitis ulcerosa is vergelijkbaar met dat waargenomen in colitis DSS in deze studie. Ibuprofen, een niet-steroïdale anti-inflammatoire drug betrokken bij de ontwikkeling van colitis, vermindert butyraat oxidatie maar niet glucose oxidatie wanneer toegevoegd aan normale colonocyten in vitro.De vermindering van de zwavelverbindingen, die eveneens een rol spelen bij de ontwikkeling van colitis ulcerosa, leidt eveneens tot een selectieve aantasting van de oxidatie van butyraat in de colonocyten van de mens en de rat, met een lichte compenserende toename van de oxidatie van glucose.28-30 in elk van de bovenstaande situaties is het patroon van metabolisme vergelijkbaar met dat in DSS-colitis. Uithongering van colonocyten, secundair aan gebrek aan luminaal butyraat, is de veronderstelde oorzaak voor afleidingscolitis.5 in deze aandoening van de ziekte, glucose afgeleid uit de circulatie is vermoedelijk beschikbaar voor, en normaal gemetaboliseerd door, colonocyten. Aan de andere kant, veroorzaakt luminal SCFA deficiëntie bij ratten atrofie maar niet de andere veranderingen van colitis.3132 daarom lijkt het erop dat een verminderd energiemetabolisme alleen niet voldoende is om colitis te veroorzaken, en dat andere factoren, vermoedelijk Luminal van oorsprong, noodzakelijk zijn voor alle manifestaties van colitis.

butyraat klysma ‘ s zijn effectief in het verbeteren van het histologische beeld bij zowel afleidings-colitis als colitis ulcerosa.533 hun nut in colitis ulcerosa is bijzonder moeilijk te verklaren geweest, en een massaactie is aangeroepen.In de huidige studies werd opgemerkt dat de substraatconcentratie de substraat-oxidatie kwantitatief verhoogt, niet alleen in normale colonocyten, maar ook in DSS-colitis. Terwijl de toename van butyraatoxidatie ongeveer 15-voudig was in de controlekolonocyten, was het slechts ongeveer achtvoudig in de colonocyten van met DSS behandelde dieren, aangezien de butyraatconcentratie steeg van 10 tot 80 mM. deze toename, in praktische termen, zou neerkomen op een aanzienlijk grotere beschikbaarheid van cellulaire energie, en kan het voordeel verklaren dat met butyraatklysma ‘ s in colitis ulcerosa werd waargenomen. Hoewel butyraat bij hoge concentraties apoptose in cellijnen kan veroorzaken, werden in deze studies slechts korte incubaties (45 minuten) gebruikt en de levensvatbaarheid van de cel werd gedurende deze tijd niet aantoonbaar veranderd.Van

is gemeld dat DSS een direct cytotoxisch effect heeft op intestinale epitheliale cellen en intra-epitheliale lymfocyten.In deze studie werd een direct effect van DSS op het metabolisme van colonocyten uitgesloten omdat DSS in vitro toegevoegd aan normale colonocyten het metabolisme van butyraat niet significant beïnvloedde. Vermindering van zwavelverbindingen, voornamelijk sulfide, tast de oxidatie van butyraat door menselijke en rattenkolonocyten aan.28-30 deze stoornis kan optreden op het niveau van butyryl-CoA dehydrogenase.35 reducerende zwavelverbindingen kunnen worden geproduceerd door de werking van darmbacteriën op gesulfateerde polysachariden.3036 DSS, een gesulfateerd polysaccharide, kan de beschikbaarheid van sulfaat in de dikke darm verhogen en kan sulfaatreducerende bacteriën stimuleren om hogere sulfidespiegels te genereren, die uiteindelijk giftig zijn voor het dikke darmslijmvlies. Sulfaatreducerende bacteriën nemen toe in de dikke darm van patiënten met colitis ulcerosa.De mogelijkheid dat luminale bacteriën noodzakelijk zijn in de pathogenese van DSS-colitis wordt ondersteund door de observatie dat metronidazol beschermt tegen DSS-colitis.Op dezelfde manier induceert carageenan, een gesulfateerd polysaccharide, colitis bij normale maar niet bij kiemvrije muizen.Aan de andere kant is gemeld dat DSS-colitis voorkomt bij kiemvrije muizen.Het is duidelijk dat de pathogenese van verminderde butyraat oxidatie in DSS colitis verdere uitleg nodig zal hebben.

concluderend kan worden gesteld dat DSS-colitis een defect veroorzaakt in de oxidatie van colonocyt-butyraat, met een compenserende toename in glucose-oxidatie, die sterk lijkt op afwijkingen bij colitis ulcerosa bij de mens. Vanwege de fragmentarische aard van de initiële mucosale laesie, blijft het onduidelijk of verandering van het celmetabolisme een primair fenomeen is of secundair aan slijmvliesontsteking. In beide gevallen, zoals Colon epitheliale cellen hebben belangrijke barrière en detoxicatieve functies, verminderde butyraat metabolisme kan aanzienlijk bijdragen aan de pathogenese van colitis.