Cesium-131 brachytherapie voor recidief hersenmetastasen: duurzaam salvage behandeling voor eerder bestraald gemetastaseerde ziekte

Discussie

Deze studie toont aan dat intra-brachytherapie met Cs-131 kan worden geleverd als succesvolle salvage therapie voor recidief hersenmetastasen. Terwijl een zaad activiteit van 2.4 U wordt over het algemeen gebruikt om nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen te behandelen, we gebruikten een lager mediaan activiteitsniveau van 2,25 U in de salvage-setting om rekening te houden met eerdere bestraling en complicaties geassocieerd met cumulatieve toxiciteit te voorkomen. Onze eerste patiënt werd echter behandeld met 3,01 U-activiteit per zaadje en ontwikkelde milde asymptomatische RN, zichtbaar op MRI 5 maanden na de operatie, en werd behandeld met dexamethason. ADC rond de holte bij deze patiënt was 1,43 mm2/sec vergeleken met een contralaterale witte stof ADC van 0,84 mm2/sec. Toen hij 7 maanden na de operatie verloren was aan follow-up, werd zijn steroid dosering verminderd en bleef hij asymptomatisch. Door van deze ervaring te leren, verlaagden we de zaadactiviteit, en dus werden latere patiënten behandeld met lagere zaadactiviteit niveaus. We vonden dat deze aanpak vermeed significant postoperatief oedeem of RN en nog steeds uitstekende tarieven van lokale controle.

een verbeterde overleving bij patiënten met gemetastaseerde hersenziekte kan gepaard gaan met een frequenter lokaal recidief dat behandeling en behandeling van recidiverende hersenmetastasen vereist. Salvage therapie opties omvatten resectie alleen of resectie gevolgd door adjuvante therapie (SRS of WBRT), herhaal SRS, WBRT, en resectie met intraoperatieve brachytherapie. In de meeste gevallen is aangetoond dat een operatie alleen onvoldoende is als bergingsbehandeling. Opnieuw bestralen vormt een enorme uitdaging, omdat het aanleiding geeft tot legitieme bezorgdheid over het overschrijden van de weefseltolerantie voor straling en het induceren van RN.17,23 WBRT, terwijl het verminderen van de tarieven van herhaling tot 10% -20%, vermindert kwaliteit van leven (QOL) en veroorzaakt neurocognitieve tekorten.7,10,12,15,32,40 om deze reden is de aandacht gericht op het gebruik van focale straling in de vorm van SRS of brachytherapie bij patiënten die geborgen moeten worden voor hersenmetastasen (Tabel 4).

het gebruik van SRS als reddingstherapie is toegenomen, en verschillende instellingen hebben deze techniek als een nieuwe standaard van zorg overgenomen. Ruwe lokale controle tarieven variëren van 60% -87% 8,22,50,51 met 1 jaar actuariële lokale controle tarieven van 60% -91% op 1 jaar.8,33,37,41,58 het ideale doel voor SRS is een kleine ronde holte, en tumorholtes met een onregelmatige vorm of Grotere grootte (> 2 cm) vormen een uitdaging bij het ontwikkelen van een behandelplan met een hoge mate van conformaliteit. Het is inderdaad aangetoond dat grotere tumorholtes behandeld met postoperatieve SRS slechte lokale controle hebben als gevolg van minder conformale behandelingsplannen.Bovendien is bij met SRS doorstraalde patiënten het volume doorstraald Weefsel een duidelijke voorspeller van symptomatische RN.4,40 om deze reden kan brachytherapie een rol spelen bij de behandeling van grote of onregelmatig gevormde terugkerende tumoren. Onze mediane tumorholtediameter van 2,9 cm is significant groter dan de mediane holten die in de meeste SRS-studies worden gerapporteerd, en toch is onze lokale controlesnelheid vergelijkbaar. Bovendien is brachytherapie met Cs-131, zonder gevallen van symptomatische RN, superieur in vergelijking met het gehele cohort in de bovenstaande SRS-onderzoeken. Bij het onderzoeken van die studies die resultaten en bijwerkingen gegevens voor tumoren > 2 cm, de lagere percentages van lokale controle (91% Versus 62% na 1 jaar8) en hogere percentages van RN (1.6% vs 7% 37) in deze cohort vergeleken met kleinere tumoren maakt de voordelen van Cs-131 brachytherapie nog duidelijker.

met brachytherapie kan een hoge dosis straling worden toegediend aan een gelokaliseerd gebied met een zeer steile dosisafname, waardoor een onregelmatig tumorbed wordt bedekt, maar aangrenzend normaal hersenweefsel wordt gespaard.Van een conformiteits-index ≥ 0,8, zoals beschreven door Paddick, is bekend dat deze geassocieerd is met lokaal falen bij multivariate analyse in 1 studie bij patiënten behandeld met SRS.56 De auteurs van die studie veronderstellen dat deze gegevens de motivering voor chirurgie gevolgd door radiotherapie geleverd aan de holte voor de behandeling van hersenmetastasen ondersteunen. Al onze patiënten hadden een conformiteits-index van minder dan 0,8, hoewel onze 1 patiënt met een lokaal recidief een conformiteits-index van 0,7 had.

het hebben van een zeer steile dosisafname is een eigenschap die brachytherapie een vrij aantrekkelijke optie maakt bij patiënten die salvagetherapie nodig hebben, omdat het kan voorkomen dat RN wordt veroorzaakt in een hersenen die eerder zijn blootgesteld aan straling. Brachytherapie is ook rendabeler dan WBRT of SRS.Bovendien is er bij patiënten die een operatie ondergaan als initiële reddingstherapie, een radiobiologisch voordeel om onmiddellijke radiotherapie toe te dienen om repopulatie van kankercellen te voorkomen, wat meestal ongeveer 4 weken na resectie plaatsvindt. Continue radiatie van brachytherapie met 0,3-3,5 Gy/uur remt de mitose en zorgt ervoor dat prolifererende tumorcellen zich ophopen in G2, een radiosensitieve fase van de celcyclus.Er is minder radioresistentie van hypoxische cellen die met brachytherapie worden behandeld als gevolg van verminderd herstel van subletale schade onder hypoxische voorwaarden35 en de mogelijkheid voor hypoxische cellen om opnieuw zuurstof te krijgen tijdens de behandeling.20

de kritiek op brachytherapie was gericht op de hoge RNPERCENTAGES die werden gerapporteerd in sommige reeksen waarin de modaliteit werd gebruikt voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde metastasen. Deze reeks omvatte een stereotactische biopsie gevolgd door permanente hoge dosis implantaten25 en behandeling werd uitgevoerd voor recidiverende laesies die ongevoelig waren voor WBRT5,48 of gelijktijdig WBRT toegediend.Het gebruik van brachytherapie voor lokale controle van nieuw geresecteerde metastasen zonder WBRT is recenter gemeld. In die series kwam RN vaker voor bij het gebruik van tijdelijke brachytherapie met hoge doses, zoals de ballon op de plaats van Glia, en werd gemeld dat deze met een frequentie van 23% optrad.In de continue laag gedoseerde permanente brachytherapie-instelling werden 0% RN-percentages aangetoond door Bogart et al. de who gebruikte I-125 zaden met een activiteit van 0,32-0,45 mCi en een cumulatieve dosis van 80-160 Gy met een mediaan van 13 zaadjes6, 46 maar bereikte een lokale controle van slechts 80%. Huang et al. rapporteerde een percentage van 21% van RN in hun nieuw gediagnosticeerde cohort met een mediaan van 35 I-125 zaden, met een mediane activiteit van 0,30 mCi en een mediane dosis van 800 Gy aan het oppervlak (200 Gy tot een diepte van 1 cm), wat een gemelde lokale controle van 92% opleverde.Deze gegevens wijzen erop dat een lagere zaadactiviteit in combinatie met een lagere voorgeschreven dosis de RNSNELHEID zal verlagen met slechts een minimale impact op de lokale controle.

bij het ontwerpen van een behandeling met Cs-131 hebben we zorgvuldig rekening gehouden met bovengenoemde informatie om de incidentie van RN in deze populatie met een hoog risico tot een minimum te beperken. De verlaagde zaadactiviteit van Cs-131 en dosisvoorschrift in onze studie bereikte niet alleen een hoog percentage van lokale controle, maar resulteerde in geen voorvallen van symptomatische RN, wat gunstig is vergeleken met gepubliceerde studies van salvage therapie voor hersenmetastasen (Tabel 4). Opgemerkt moet worden dat het onderscheiden van RN van pseudoprogressie of herhaling op beeldvorming een uitdaging blijft. Omdat ADC omgekeerd gecorreleerd is met tumorcellulariteit, hebben verschillende studies voorgesteld om diffusiegewogen beeldvormingstechnieken te gebruiken om dit probleem aan te pakken, en we hebben deze benadering gebruikt in onze huidige studie in de afwezigheid van gevallen die re-resectie vereisen die pathologische differentiatie zou hebben toegestaan.9

de grondgedachte achter het gebruik van Cs-131 in plaats van I-125 ligt in verschillende fysische en radiobiologische voordelen van Cs-131. De hoge gemiddelde energie van Cs-131 van 29 keV maakt het mogelijk om per gegeven volume minder radioactieve zaden te implanteren. Terwijl I-125 een dosistempo heeft van 0,069 Gy/uur, heeft Cs-131 een hogere dosistempo van 0,342 Gy/uur. in essentie betekent dit dat na implantatie met Cs-131 90% van de dosis wordt geabsorbeerd in 33 dagen, in tegenstelling tot slechts 32% van de dosisabsorptie die optreedt met I-125 in dezelfde periode. Deze korte halfwaardetijd van 9,69 dagen (vergeleken met 59,4 dagen voor i-125) zorgt voor een kortere gemiddelde levensduur van het radioactieve zaad. Indien systemische therapie na zaadimplantatie wordt gestart, beperkt de korte halfwaardetijd van Cs-131 de tijd gedurende welke de patiënt wordt blootgesteld aan zowel straling als systemische therapie, waardoor overlapping in behandelingsgerelateerde toxiciteiten mogelijk tot een minimum wordt beperkt. Bovendien, omdat holte krimp,een slecht begrepen proces dat geleidelijk beweegt de zaden dichter bij elkaar in de tijd,3,14,29, 57 compliceert het gebruik van brachytherapie, een groter deel van de totale dosis afgegeven in de vroege periode na de operatie spaart meer normaal weefsel van blootstelling aan straling. Onze groep vond een niet-significante afname van het holtevolume in de eerste maand na de operatie, de periode waarin de overgrote meerderheid van de Cs-131 dosis wordt toegediend.54 een isotoop met een langere halfwaardetijd, zoals I-125, zou een significante dosis langer na de operatie blijven leveren, wanneer de impact van veranderende holtedynamiek belangrijker zou kunnen zijn.

we hebben verschillende maatregelen genomen om de krimp van de holte te verminderen zodra de zaden werden geplaatst. De zaden werden niet individueel geplaatst, maar werden bevestigd door snaren met treksterkte. Deze snaren bekleed de holte als ton notenbalken, het handhaven van een bepaalde hoeveelheid van de uitgaande druk op de holte om te voorkomen dat het instorten. Ook fibrine lijm werd geplaatst over de zaden, niet alleen om te voorkomen dat ze bewegen, maar om extra druk naar buiten op de holte te creëren om krimp van de holte te voorkomen.54 aangezien de meerderheid van de massa effect van de tumor bulk werd verlicht na de eerste operatie, aangegeven door de 69.6% krimp in het volume van de holte voorafgaand aan het plaatsen van het zaad, het behoud van een kleiner restvolume tijdens de behandelingsperiode niet in gevaar gebracht het chirurgische doel van het verlichten van Massa-effect.

het succes van intracavitaire brachytherapie en de lage RNPERCENTAGES moeten worden getemperd door het verhoogde aantal complicaties. Wondgenezing, infectie, en beslaglegging zijn niet triviale kwesties in deze patiënten en kunnen hun algemene overleving evenals hun QOL beà nvloeden. Onze serie omvatte 3 patiënten met postoperatieve infecties; hun heroperaties waren echter niet eenvoudig. De eerste patiënt had 2 eerdere craniotomieën en 2 eerdere bestralingen ondergaan en was HIV-positief, met een CD4+ telling van 413 kort voor de operatie. De tweede patiënt had 4 eerdere craniotomieën en 6 eerdere bestralingsbehandelingen ondergaan, en de derde had 2 eerdere craniotomieën en 2 eerdere bestralingsbehandelingen ondergaan. Vandaar, dit waren vermenigvuldigen terugkerende tumoren. Er zijn zeer weinig gegevens over het infectierisico bij patiënten die hun derde of zelfs vijfde craniotomie hebben met meerdere bestralingsbehandelingen tussendoor, en ongetwijfeld zijn de percentages hoger dan bij patiënten die hun eerste of zelfs tweede operatie ondergaan. Bovendien is gemeld dat CD4+ – tellingen onder de 500 onafhankelijk geassocieerd zijn met hogere aantallen chirurgische wondinfecties.1 niettemin, bij deze patiënten, raden wij de volgende manoeuvres aan om het tarief van postoperatieve besmetting te verminderen. Het bot en de wond moeten vóór sluiting worden geïrrigeerd met Betadine en vancomycine poeder, naast de standaard irrigatie met antibiotica, en een plastisch chirurg moet helpen bij het sluiten van de wond.2,19,45 deze risico ‘ s moeten worden afgewogen tegen de impact van de behandeling op overleving en progressievrije overleving, en open gesprekken met patiënten zijn essentieel voor het kiezen van de beste behandeling op individuele basis.