Chirale geneesmiddelen
de laatste jaren is er een toenemend aantal chirale nieuwe chemische entiteiten (NCE ‘ s) in de pijplijn van de farmaceutische bedrijven gekomen. De meeste van deze NCEs bevatten slechts één asymmetrisch centrum, zodat zijn twee enantiomers van de drug theoretisch beschikbaar. Het is bekend dat soms slechts één van de enantiomers een therapeutisch effect heeft terwijl de andere een geheel ander effect kan hebben, helemaal geen effect, of zelfs ongewenste bijwerkingen kan hebben. De voortdurende interesse in het ontwikkelen van zuivere chirale geneesmiddelen stimuleert de ontwikkeling van nieuwe asymmetrische synthesemethoden, maar soms vertroebelt de focus op deze ontwikkeling of verwaarloost zelfs gemeenschappelijke methoden.
chirale geneesmiddelen
deze verwaarlozing is te wijten aan een aantal redenen, waaronder wetenschappelijke en marketingcomponenten, maar soms ook aan onwetendheid over fijne punten in de ontwikkeling van commerciële geneesmiddelen. Een bekende trend in de laatste jaren is het op de markt brengen van enkele enantiomeren van bekende racemische mengsels, met grote verkoop successen zoals escitalopram (1) en esomeprazol (2); maar vanaf dit punt is het idee van asymmetrische synthese een sleutel, essentieel onderdeel van het proces van de ontdekking van geneesmiddelen vanaf het begin uitgebreid. Nochtans, zijn drie opties beschikbaar voor het verkrijgen van de gewenste enantiomer van een samenstelling: eerste, enantioselective synthese van de samenstelling; tweede, chiral preparative HPLC; en derde, een klassieke racemic resolutie van het mengsel.Hoewel uit economisch oogpunt de beste oplossing de asymmetrische synthese kan zijn, is de ontwikkeling van asymmetrische methoden meestal zinvol voor de ontwikkelingsfasen van het project, waar de kosten alles zijn, het tijd en moeite kost. Een grote nadruk is gedaan op de ontwikkeling van asymmetrische homogene katalysatoren en biokatalysatoren (d.w.z., enzymen), maar voor de preklinische proeven, partijen van honderden gram enantiomerically zuivere verbinding zijn snel nodig, een probleem dat de ontwikkeling elke dag geconfronteerd.
bij het uitbalanceren van een asymmetrische synthese versus een racemische synthese moeten enkele extra punten in aanmerking worden genomen:
1. Het kan beter zijn om beide enantiomers eerst te proberen. Volgens de FDA guidances ,’ in het algemeen, is het belangrijker om zowel enantiomeren klinisch te evalueren en te overwegen om slechts één te ontwikkelen wanneer beide enantiomeren farmacologisch actief zijn, maar aanzienlijk verschillen in potentie, specificiteit, of maximaal effect, dan wanneer één isomeer hoofdzakelijk inert is.’ (3)
2. Vanuit regelgevend oogpunt moeten beide enantiomeren worden getest: “Om de farmacokinetiek van een enkel enantiomeer of een mengsel van enantiomeren te evalueren, moeten fabrikanten kwantitatieve assays ontwikkelen voor individuele enantiomeren in in vivo monsters vroeg in de geneesmiddelontwikkeling. Dit maakt het mogelijk het potentieel voor interconversie en het adbe-profiel (absorptie, distributie, biotransformatie en excretie) van de individuele isomeren te beoordelen.'(3)
3. Het is niet altijd mogelijk om beide enantiomeren te bereiden met een asymmetrische synthese, vooral in biokatalyse. Dat wil zeggen: enzym X maakt heerlijk de gewenste enantiomeer, maar er is geen anti-enzym X (of een ander enzym) dat de andere enantiomeer maakt.
4. De ontwikkeling van eenvoudiger methoden, die als minder uitdagend en/of zelfs technologisch verouderd worden beschouwd, kan ertoe leiden dat mogelijke uitdagingen voor concurrenten worden geblokkeerd en dat de levensduur van een geneesmiddel wordt verlengd. (4)
chiraal preparatief HPCL is een uitstekende oplossing voor de preklinische fasen, omdat het zowel zuivere enantiomeren voor de initiële activiteit als toxicologisch onderzoek oplevert, maar meestal te duur is om in de productie te worden gebruikt, hoewel er uitzonderingen zijn zoals escitalopram. (5)
ten slotte wordt bij het racemisch oplossingsproces het racemisch mengsel gebruikt als grondstof voor een kristallisatieproces waarbij een chiraal adjuvans wordt ingebracht, een zout van het gewenste enantiomeer wordt gescheiden en het afzonderlijke enantiomeer vrijkomt. Hoewel dit proces geeft weg ten minste de helft van de grondstof, het is snel ontwikkeld, maakt het product met een goede chemische en optische zuiverheid en het is goedkoop. Het is een populaire methode en veel medicijnen worden bereid door middel van een racemisch resolutieproces.
als studiegeval benaderde een van onze cliënten ons met een verzoek om een racemische resolutiemethode te ontwikkelen voor een veelbelovende preklinische kandidaat. De eerste analyses toonden aan dat enantiomer s betere activiteit dan R. Chirality voorstelde uit een dimethylamino-deel kwam dat door middel van een aminatieve vermindering van een keton wordt geïntroduceerd. We kregen de details van een eenvoudige route in twee stappen, gezien het feit dat de benodigde bouwsteen voor de koppeling ook werd geleverd. Een methode voor de enantioselective synthese van de samenstelling werd ontwikkeld, maar om intellectuele eigendomsvorderingen te behandelen en een snellere levering van grotere partijen enantiomerically zuivere samenstelling voor de aankomende proeven toe te staan werd een klassieke racemic resolutie vereist. We pasten ontwerp van Experiment (DoE) principes, parallellisatie technieken en analytische vaardigheden om het probleem en aangeboden aan onze klant in acht weken niet één, maar twee oplossingen, met een breder scala van voorwaarden om een keuze te maken.
als conclusie, elk alternatief heeft voor-en nadelen. Er moet niet alleen rekening worden gehouden met de kosten, maar ook met de tijdsdruk, de technologische haalbaarheid en de dekking van belangrijke intellectuele-eigendomskwesties wanneer het product wordt geconfronteerd met de regelgevingsfasen.
(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) is de enige enantiomeer van Citalopram (Celexa/Cipramil).
(2) Esomeprazol (Nexium) is de enige enantiomeer van omeprazol (een generiek nu).
(3) FDA: ontwikkeling van nieuwe Stereoisomere geneesmiddelen (zie FDA-site)
(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) vervaardigd door Lundbeck met behulp van gesimuleerde bewegende Bedchromatografie.
