Cholesterol
Cholesterol biosynthesedit
Cholesterol biosynthese vindt plaats in het gladde endoplasmatische reticulum van vrijwel alle cellen van gewervelde dieren. Door isotopische markeringsstudies toonden Rittenberg en Bloch aan dat alle koolstofatomen van cholesterol uiteindelijk uit acetaat komen, in de vorm van acetylco-enzym A. Het duurde ongeveer nog eens 30 jaar van onderzoek om de grote lijnen van cholesterol biosynthese te beschrijven, maar veel enzymatische en mechanistische details zijn tot op heden onbekend. De belangrijkste stappen van cholesterolsynthese zijn:
| Beschrijving | Reactie | initiële Substraat | Enzym | eindproduct |
| Condensatie van twee moleculen acetyl CoA | 2 Acetyl-CoA | Acetoacetyl-CoA thiolase | Acetoacetyl-CoA- | |
| Condensatie van een molecuul acetyl-CoA met acetoacetyl-CoA | acetoacetyl-CoA en acetyl-CoA | HMG-CoA-synthase | 3-hydroxy-3-methyl-CoA (HMG-CoA) | |
| Vermindering van HMG-CoA door de NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA-reductase | Mevalonaat en CoA | |
| Fosforylering van mevalonaat | Mevalonaat | Mevalonaat kinase | Mevalonaat 5-fosfaat | |
| Fosforylering van mevalonaat 5-fosfaat | Mevalonaat 5-fosfaat | Fosfomevalonato kinase | 5-pirofosfomevalonato | |
| Fosforylering van de 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato decarboxylase | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfaat | |
| Decarboxylatie van de 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfaat | 3-fosfomevalonato 5-pyrofosfaat | Pirofosfomevalonato decarboxylase | pyrofosfaat Δ3-isopentenilo | |
| Isomerisatie van de pyrofosfaat isopentenilo | Pyrofosfaat isopentenilo | Isopentenil pyrofosfaat isomerase | 3,3-dimetilalil pyrofosfaat | |
| Condensatie van 3,3-dimetilalil pyrofosfaat (5C) en pyrofosfaat isopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalil pyrofosfaat en pyrofosfaat isopentenilo | Geranil transferase | Pyrofosfaat geranyl (10C) | |
| Condensatie van pyrofosfaat geranyl (10C) en pyrofosfaat isopentenilo (5C) | Pyrofosfaat geranyl en pyrofosfaat isopentenilo | Geranil transferase | farnesyl Pyrofosfaat (15C) | |
| Condensatie van twee moleculen van farnesyl Pyrofosfaat (15C) | 2 farnesyl Pyrofosfaat | Ecualeno synthase | Squaleen (30 C) | |
| Vermindering van squaleen door NADPH, die men wint zuurstof die afkomstig is van de moleculaire zuurstof (O2) | Squaleen | Squaleen epoxidase | Squaleen 2,3-epoxide | |
| Cyclisatie van squaleen 2,3-epoóxido | Squaleen 2,3-epoxide | Lanosterol cyclase | Lanosterol | |
| 19 reacties opeenvolgend zijn, is nog niet opgehelderd volledig zijn, met veel enzymen en verandert de lanosterol in cholesterol, via een groot aantal intermediairs, waaronder zimosterol en 7-dehydrocholesterol vallen op | Lanosterol | Cholesterol |
Cholesterol biosynthese.
in het kort kunnen deze reacties als volgt worden gegroepeerd::
- drie acetyl-CoA moleculen vormen samen mevalonaat, dat gefosforyleerd is tot 3-fosfomevalonaat 5-pyrofosfaat.
- 3-Fosfomevalonaat 5-pyrofosfaat wordt gedecarboxyleerd en gedefosforyleerd tot isopentenylpyrofosfaat.
- bij opeenvolgende assemblage van zes isopentenylpyrofosfaatmoleculen ontstaat squaleen via geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat.
- Squaleencycling geeft lanosterol.
- Lanosterol wordt omgezet in cholesterol na talrijke opeenvolgende, enzymatisch gekatalyseerde reacties met eliminatie van drie methyl (–CH3) groepen, verplaatsing van een dubbele binding en reductie van de dubbele binding aan de zijketen.
degradatie van Cholesteroledit
mensen kunnen de structuur van cholesterol niet metaboliseren tot CO2 en H2o. de intacte kern van sterol wordt uit het lichaam verwijderd en omgezet in zuren en galzouten die in de gal in de darm worden uitgescheiden en in de ontlasting worden weggegooid. Sommige intacte cholesterol wordt afgescheiden in de gal in de darm die door bacteriën in neutrale steroïden zoals coprostanol en cholestanol wordt omgezet.
totale afbraak van cholesterol en derivaten daarvan komt in bepaalde bacteriën voor; de metabole route is echter nog onbekend.Regulering van Cholesteroledit
de cholesterolproductie bij de mens wordt rechtstreeks gereguleerd door de concentratie van cholesterol aanwezig in het endoplasmatisch reticulum van cellen, die een indirect verband heeft met de plasmaspiegels van cholesterol aanwezig in low-density lipoproteïnen (LDL). Een hoge inname van cholesterol in voedsel leidt tot een netto afname van de endogene productie en vice versa. Het belangrijkste regulerende mechanisme van cellulaire cholesterol homeostase bevindt zich blijkbaar in een complex moleculair systeem gecentreerd op Srebps (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 and 2). In aanwezigheid van een kritische concentratie van cholesterol in het membraan van het endoplasmatisch reticulum, vestigen SREBPs complexen met twee andere belangrijke regulerende eiwitten: SCAP (SREBP-Split activating protein) en Insig (insuline induced Gen) 1 en 2. Wanneer de cholesterolconcentratie in het endoplasmatisch reticulum afneemt, scheiden de insig ‘ s zich van het SREBP-SCAP-complex, waardoor het complex kan migreren naar het Golgi-apparaat, waar SREBP achtereenvolgens wordt gesplitst door S1P en S2P (respectievelijk site 1 en 2 proteasen: site 1 en 2 proteasen). Gespleten SREBP migreert naar de celkern waar het als transcriptiefactor dienst doet die aan het SRE (sterol regelgevend Element bindt: sterol regulatory element) van een reeks genen die relevant zijn voor de cellulaire en lichaamshomeostase van sterolen, die hun transcriptie reguleren. Onder de genen gereguleerd door het Insig-SCAP-SREBP systeem zijn die van de low-density lipoproteïne receptor (LDLR) en hydroxy-methyl-glutaryl CoA-reductase (HMG-CoA-reductase), het beperkende enzym in de biosynthetische route van cholesterol.Het volgende diagram toont de bovenstaande concepten grafisch:
na het ophelderen van de cellulaire mechanismen van endocytische opname van lipoproteïnecholesterol, werk waarvoor ze in 1985 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde kregen, hebben Michael S. Brown en Joseph L. Goldstein rechtstreeks deelgenomen aan de ontdekking en karakterisering van de srebps-route voor regulatie van lichaamscholesterol. Deze vooruitgang is de basis geweest van een beter begrip van de pathofysiologie van verschillende menselijke ziekten, voornamelijk atherosclerotische vasculaire ziekte, de belangrijkste doodsoorzaak in de westerse wereld door acuut myocardiaal infarct en beroerte en de basis van de farmacologie van de meest krachtige hypocholesterolemische geneesmiddelen: statines.
het is belangrijk op te merken dat lipidenverlagende therapie consistent in verband is gebracht met een verlaging van het risico op mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en beroerte ongeacht de oorzaak. De behandeling met statines is klassiek toegeschreven aan een hoge frequentie van bijwerkingen, voornamelijk op spierniveau in de vorm van myalgie. Gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken waarin statines vergeleken werden met placebo tonen een vergelijkbare frequentie van myalgie bij patiënten die statines gebruikten en bij patiënten die alleen placebo gebruikten, wat de invloed van Suggestie op de perceptie van deze bijwerking aantoont. Dit wordt het nocebo-effect genoemd.
