Choriocapillaris Loss in advanced Age-Related macula Degeneration

Abstract

het doel van dit overzicht is het samenvatten van de huidige kennis over choriocapillaris loss in advanced age macula degeneration (AMD). Verschillende histopathologische studies in diermodellen en menselijke ogen hadden aangetoond dat de choriocapillaris dichtheid afneemt met de leeftijd. De rol van choriocapillaris verlies is echter nog onduidelijk in AMD en zijn geavanceerde vormen, ofwel choroïdale neovascularisatie (CNV) of geografische atrofie (GA). Sommige auteurs hebben de hypothese dat choriocapillaris verlies zou kunnen voorafgaan aan openlijke retinale pigment epitheel atrofie. Anderen hebben verondersteld dat depositie van complement complexen op en rond de choriocapillaris kan worden gerelateerd aan het weefselverlies waargenomen in vroege AMD. De ontwikkeling van beeldvormingsmodaliteiten, zoals de angiografie van de optische coherentietomografie (OCTA), heeft geleid tot een beter begrip van onderliggende fysiopathologische mechanismen in AMD. OCTA toonde atrofie van choriocapillaris onder en voorbij het gebied van fotoreceptoren en verlies van RPE, in overeenstemming met eerdere histopathologische studies. De evolutie van OCTA-technologie suggereert dat CNV lijkt te komen uit regio ‘ s met ernstige choriocapillaris-veranderingen. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het begrijpen van de ontwikkeling en progressie van GA en CNV. In vivo onderzoek van de choriocapillaris met OCTA kan leiden tot nieuwe inzichten met betrekking tot onderliggende ziektemechanismen bij LMD.

1. Inleiding

een belangrijke biologische functie van de choriocapillaris is het leveren van zuurstof en metabolieten aan het RPE en de buitenste neurosensorische retina, die de enige route vormen voor metabole uitwisseling in het netvlies binnen de foveale avasculaire zone. Deze route is ook verantwoordelijk voor het verwijderen en recyclen van het afval uit de neurosensorische retina .

veroudering is een complex multifactorieel proces dat leidt tot ultrastructurele veranderingen in het retinale pigmentepitheel (RPE), het membraan van Bruch en choriocapillaris . De elektronenmicroscopie heeft aangetoond dat het oude menselijke membraan van Bruch abnormaliteiten analoog aan wat in beschrijvende en experimentele studies van menselijke systemische vasculaire veroudering en atherosclerose werd waargenomen heeft . Normale verouderingsveranderingen in de choriocapillaris zijn beschreven in experimentele muismodellen en in menselijke ogen, waaronder ultrastructurele schade aan de endotheelcellen en atrofie van de choriocapillaris . Interessant is dat de glomerulus van de nieren een vergelijkingsorgaan is voor het membraancomplex van RPE-Bruch vanwege hun gemeenschappelijke biologische functies van filtratie en moleculaire overeenkomsten van hun keldermembranen. Sommige van deze verouderingsveranderingen in het oog zijn vergelijkbaar met veranderingen in de renale tubulaire epitheliale cellen geassocieerd met acute interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose . Ramrattan en collega ‘ s toonden in een morfometrische studie van 95 ongepaarde normale menselijke verouderende ogen aan dat de dichtheid van de choriocapillaris afneemt met de leeftijd . Verlies van fenestratie van endotheliale cellen van Choriocapillaris werd ook waargenomen naast afzettingen van grote buitenste collageneuze lagen, maar niet bij geïsoleerde veranderingen in het keldermembraan van choriocapillaris, wat een teken kan zijn van cytotoxische schade in menselijke ouder wordende ogen met leeftijdsgebonden maculadegeneratie .

2. Choriocapillaris in GA

Gevorderde niet-exudatieve leeftijdgerelateerde maculadegeneratie (AMD) wordt gekarakteriseerd door drusen, pigmentaire veranderingen en uiteindelijk verlies van fotoreceptoren, RPE en choriocapillaris in een duidelijke geografische atrofie (GA) laesie. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in het begrijpen van risicofactoren geassocieerd met de ontwikkeling en progressie van LMD en GA, is de rol van het verlies van choriocapillaris nog steeds onduidelijk. Terwijl het verlies van RPE het kenmerk van Ga-letsels is, hebben sommige auteurs onlangs de hypothese gesteld dat het verlies van de fotoreceptor of choriocapillaris de openlijke atrofie van RPE zou kunnen voorafgaan .Uitgebreide experimentele en genetische bewijzen suggereren een belangrijke rol van de alternatieve complementroute in de ontwikkeling van AMD en GA . Er is een hypothese dat depositie van complement pathway complexen op en rond de choriocapillaris kan worden gerelateerd aan het choriocapillaris verlies waargenomen sinds vroege AMD, correlerend met de overvloed en de grootte van drusen . Mullins en collega ‘ s onderzochten of ogen van donoren met een genotype met een hoog risico geassocieerd met complementgenpolymorfisme veranderde niveaus van membraanaanvalcomplex (Mac) in het choroïd vertoonden, vergeleken met ogen met een genotype met een laag risico. Deze auteurs toonden aan dat ogen van donoren met een hoog risico genotype 69% hogere Mac-spiegels hadden dan controlepersonen met een laag risico, onafhankelijk van klinische symptomen van LMD. Hun resultaten leveren bewijs dat complement-gerelateerde genotypen met een hoog risico het AMD-risico kunnen beïnvloeden door verhoogde depositie van MAC rond de verouderende choriocapillaris .

deze zelfde groep evalueerde de abundantie van MAC in normale verouderende ogen, vroege LMD en gevorderde LMD donorogen. Deze auteurs vonden dat de steekproeven van die met AMD veranderlijke maar beduidend hogere niveaus van MAC dan of leeftijd-matched controle ogen of jongere ogen hadden. Gebruikend Mac immunofluorescentie, vonden zij dat in ogen met vroege AMD, kleine harde drusen bijna steevast met anti-Mac antilichaam werden geëtiketteerd. In tegenstelling tot jongere ogen en oudere controle-ogen, uitbreiding van de Mac reactieve domein vaak uitgebreid in de buitenste choroid. In de ouder wordende macula werd MAC voornamelijk gelokaliseerd aan het buitenste aspect van Bruch ‘ s membraan en in het extracellulaire domein rond de choriocapillaris. In eyes with GA was MAC aanwezig in de choriocapillaris buiten gebieden met RPE en fotoreceptorverlies in een patroon dat vergelijkbaar is met dat gezien in het begin van AMD, hoewel de reactiviteit op de buitenwanden van de vaten meer opvallend was in eyes with GA. In gebieden met uitgebreide atrofie was de intensiteit van immunoreactiviteit op de choriocapillaris/Bruch ‘ s membraaninterface lager dan elders, hoewel een matig niveau van anti-MAC-etikettering bleek aan te houden, zelfs wanneer RPE, photoreceptor en choriocapillaris verlies volledig was .Met het oog op een beter begrip van Mac-accumulatie in het choroïd en andere verouderingsweefsels, bestudeerden Chirco en zijn collega ‘ s de abundantie van MAC in meerdere menselijke weefsels. Zij concludeerden dat selectieve accumulatie van MAC in de choriocapillaris een plausibele verklaring is voor het feit dat personen met hoog-risico genotypen LMD ontwikkelen in plaats van een reeks extraoculaire ziekten. De choroid lijkt een “hot spot” te zijn voor MAC depositie .Zeng en collega ‘ s beschrijven de effecten van complementblootstelling op choroïdale endotheelcellen in een systeem dat een aantal aspecten van LMD modelleert. Hun resultaten wijzen erop dat wanneer choriocapillaris aan MAC wordt blootgesteld, choroïdale endotheelcellen gevoelig zijn voor complementgemedieerde cytolyse op een concentratie-en dosisafhankelijke manier .Seddon en zijn collega ‘ s veronderstelden, op basis van een histopathologisch onderzoek, dat RPE-atrofie kan voorafgaan aan het verlies van choriocapillaris bij GA. Ze merkten echter ook op dat het verlies van choriocapillaris optrad in afwezigheid van RPE-atrofie in enkele ogen met vroege LMD .

3. OCTA het documenteren van Choriocapillaris in Ga

Optical coherence tomography (Oct) is een belangrijke beeldvormingsmodaliteit in de evaluatie en behandeling van chorioretinale ziekten, waardoor niet-invasieve optische reconstructie van de anatomie mogelijk is op basis van back-reflected light. Ondanks de capaciteit van OCT aan beeld in vivo structuren met resolutie die histologische sectie naderen, is het fundamenteel beperkt in de gedetailleerde documentatie van de microvasculatuur van de fundus .

om de chorioretinale vasculatuur te visualiseren zonder de noodzaak van intraveneuze kleurstof, zijn verschillende op OCT gebaseerde angiografietechnologieën ontwikkeld voor een driedimensionale vasculaire kartering van de microcirculatie . De angiografie van OCT (OCTA) is een nieuwe weergavemodaliteit die de weergave van het bewegingscontrast aan hoge resolutie, dichte volumetrische datasets aanwendt die angiografische beelden noninvasively produceren. OCTA berekent het decorrelatingssignaal, gebaseerd op het verschil in de backscattered Oct signaalintensiteit of amplitude tussen sequentiële Oct scans genomen op precies dezelfde locatie, om een bloedstroomkaart te genereren . OCTA vereist hogere weergavesnelheden dan structurele OCT omdat het herhaalde B-scans bij elke netvlieslocatie verwerft. Bovendien worden de geavanceerde algoritmen ook vereist om beeldartefacten te beheren, die ervoor zorgen dat de resulterende OCTA beelden strikt de beweging van bloedcellen in chorioretinal bloedvaten vertegenwoordigen .

het dynamische bereik van OCTA is beperkt in in de handel verkrijgbare apparaten, zodat er een langzaamste detecteerbare stroom is en een snelst te onderscheiden stroom. Het bloed stroomt onder de traagste detecteerbare stroom produceert decorrelatiesignalen die niet kunnen worden gescheiden van systeemruis en zijn daarom niet detecteerbaar met de momenteel beschikbare technologie. Bloed stroomt sneller dan de snelst te onderscheiden stroom produceert soortgelijke decorrelatie en zijn daarom niet van elkaar te onderscheiden .

ondanks de huidige beperkingen biedt OCTA een unieke kans voor in vivo beoordeling van de choriocapillaris. Bij patiënten met GA vertoonde OCTA met ‘swept-source’ – technologie atrofie van choriocapillaris Onder het gebied van fotoreceptor-en RPE-verlies, in overeenstemming met eerdere histopathologische studies . In sommige gevallen werden choriocapillaris veranderingen op OCTA en histopathologie in verband met verminderde flow en uitval gevonden die zich uitstrekken voorbij de marges van GA of tussen afzonderlijke gebieden van GA . In andere gevallen echter, choriocapillaris veranderingen op OCTA waren grofweg uitgelijnd met de grenzen van de ga laesie op fundus imaging .

Choi en collega ‘ s gebruikten ultrahoge snelheid swept-source OCTA en variable interscan time analysis (VISTA) algoritme om veranderingen in choriocapillaris te beoordelen bij patiënten met GA. Hoewel VISTA de mogelijkheid heeft om het bereik van de detecteerbare stromingssnelheden naar beneden te verschuiven, hebben deze auteurs nog steeds enkele uitdagingen in de interpretatie van OCTA-beelden benadrukt. Een laag decorrelatiesignaal kan worden waargenomen als gevolg van een volledige afwezigheid van flow en vasculatuur, secundair aan echte vasculaire atrofie. Nochtans, kan een laag decorrelationssignaal ook worden waargenomen toe te schrijven aan langzame bloedstroom maar intacte vasculature, secundair aan stroombeschadiging slechts. Gezamenlijk vertegenwoordigen atrofie en flow insufficiëntie verschillende types van choriocapillaris verandering. In dit zelfde onderzoek werd OCTA met VISTA gebruikt om veranderingen in de choriocapillaris-stroom buiten de marges van GA te bestuderen (figuur 1).; OCTA werd ook gebruikt om choroidal neovascularisatie (CNV) in twee gevallen te identificeren die niet met andere weergavemodaliteiten zijn gediagnosticeerd .

(een)

b)

c)

d)

e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figuur 1

Een 76-jarige patiënt met geografische atrofie (GA). (a) kleur fundus foto. (b) en face projecties van een 6 mm × 6 mm, unthreshold optical coherence tomography (OCT) angiography (OCTA) volume van Bruch ‘ s membraan tot 45 µm lager. B. 1 komt overeen met een 1,5 ms interscan time OCTA volume, en B. 2 komt overeen met een 3.0 ms interscan time OCTA volume. Projectie artefacten van grote retinale vaten zijn verwijderd en zwart gekleurd. De witte contouren sporen de marge van atrofie, zoals bepaald door een subretinale pigmentepitheel (RPE) plaat van het OCT volume. Merk op dat de 1.5 ms interscan OCTA afbeelding toont aanzienlijk meer choriocapillaris verandering dan de 3.0 ms interscan tijdbeeld. In sommige regio ‘s is het OCTA-signaal gedocumenteerd in de 3.0 ms interscan-tijd, maar niet de 1.5 ms interscan-tijd, wat suggereert dat deze regio’ s een flowstoornis hebben in plaats van volledige atrofie van choriocapillaris. (C) Binariseerde versies van de CHORIOCAPILLARIS OCTA beelden in B, waar een constante drempel werd gebruikt. C. 1 komt overeen met de 1,5 ms interscan tijd OCTA Beeld, en C. 2 komt overeen met de 3.0 ms interscan tijd OCTA beeld. Nogmaals, er zijn aanzienlijk meer gebieden met een lage choriocapillaris stroom (zwart) in de 1.5 ms interscan tijd OCTA beeld dan in de 3.0 ms interscan tijd OCTA beeld. d) okt-en OCTA-B-scans die worden geëxtraheerd op de plaatsen die worden aangegeven door de gestippelde roze lijnen van B. 1 en C. 1. De Oct B-scan (D. 1) toont RPE en photoreceptor verlies, die verhoogde lichtpenetratie in het choroid veroorzaakt. De 1,5 ms OCTA B-scan wordt getoond in D. 2, en de 3.0 ms OCTA B-scan wordt getoond in D. 3. Merk op dat zowel D. 2 als D. 3 geen OCTA-afbeeldingen zijn, wat resulteert in een slechtere beeldkwaliteit. Unthreshold CHORIOCAPILLARIS OCTA beelden zijn nuttig voor het verminderen van de snelheid van vals-positieve flow stoornis als gevolg van het dorsen. (e-f) vergrotingen van de gestippelde dozen in B-C. rode dozen komen overeen met 1,5 ms interscan tijd beelden, en oranje dozen komen overeen met 3.0 ms interscan tijd beelden. De dozen zijn 90 graden met de klok mee gedraaid ten opzichte van hun oriëntaties in B en C. Deze gebieden van belang tonen aan dat er choriocapillaris stroomstoornis voorbij de marge van RPE atrofie. Pijlen wijzen naar een voorbeeldgebied van flow impairment dat verandert als functie van interscan tijd. Merk op dat in de 1.5 ms OCTA, is er minder OCTA signaal (meer donkere gebieden) dan in de 3.0 ms OCTA, waardoor de stoornis meer uitgesproken in de 1,5 ms OCTA (dit is het makkelijkst te zien in F. 1 en F. 2). Dit illustreert hoe kortere InterScan tijd OCTA gevoeliger is voor stroomveranderingen dan langere interscan tijd OCTA.

4. Met betrekking tot de rol van choriocapillaris bij neovasculaire LMD analyseerden McLeod en collega ‘ s drie postmortem ogen die correleerden met de oculaire medische geschiedenis en demografische informatie zoals beschikbaar en vergeleken ze met controleogen. Het percentage RPE-dekking en vasculair gebied door choriocapillaris in de regio ‘ s 1 mm buiten het CNV was 95,9% ± .Respectievelijk 8% en 39,6% ± 15,9%. De afname van het vasculaire gebied van choriocapillaris was duidelijk tot ver buiten het submaculaire gebied en in één geval strekte zich perifeer 10 mm uit van het CNV naar het equatoriale choroïd. Vergeleken met oudere controleogen was het percentage vasculaire oppervlakte in de regio ‘s van 1 mm buiten het CNV significant verminderd, hetgeen het verlies van onderling verbonden capillaire segmenten in deze regio’ s weerspiegelt. Er was geen significant verschil in bloedvatdiameters tussen de verouderde controleogen en de levensvatbare haarvaten in neovasculaire LMD-ogen 1 mm buiten het CNV-gebied . Biesemeier en collega ‘ s analyseerden ook postmortale ogen met neovasculaire AMD en vonden dat de choriocapillaris ernstig was aangetast. Naar hun mening wordt het verlies van choriocapillaris bij neovasculaire LMD tegengegaan door de vorming en groei van nieuwe bloedvaten . In 2016 speculeerden Seddon en collega ‘ s dat hypoxische RPE als gevolg van verminderde bloedtoevoer de productie van vasculaire endotheliale groeifactor zou kunnen opreguleren, die de stimulus voor neovasculaire ziekte verstrekken . Volgens Dryja, deze bevindingen suggereren dat afwijkingen van de choriocapillaris kan voorafgaand piercing van Bruch membraan door maanden of jaren .

5. OCTA het documenteren van Choriocapillaris bij neovasculaire AMD

rui en collega ‘ s bestudeerden CNV laesies en de onderliggende choriocapillaris bij patiënten met neovasculaire AMD, waarbij gebruik werd gemaakt van een octa met ultrahoge snelheid. Zij konden 16 van 17 ogen met actieve CNV visualiseren, die aan 94% gevoeligheid voor CNV opsporing in vergelijking met standaard fluorescein angiografie overeenstemmen. In al deze 16 ogen leek CNV afkomstig te zijn uit regio ‘ s met ernstige choriocapillaris veranderingen. Deze auteurs merkten ook op dat in 14 van deze Ogen, CNV laesies werden omgeven door een gebied van ernstige choriocapillaris verandering (Figuur 2) . Deze bevindingen bevestigen wat McLeod en collega ‘ s vonden in hun studie die postmortem ogen analyseerde .

(een)

b)

c)

d)

e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figuur 2

Een 65-jarige patiënt met neovascular leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) en ook voor de behandeling van naïeve choroidale neovascularisatie (CNV). a) fluoresceïne angiogram. (b) projectie van het volume van de optical coherence tomography (OCT) angiography (OCTA) door de dieptes overspannen door de oppervlakkige en diepe retinale plexussen. De groene pijl wijst naar een zwart rechthoekig gebied, dat, als gevolg van de beweging van de patiënt, afwezige informatie heeft (deze beelden werden gevormd door het registreren en samenvoegen van orthogonaal verworven volumes; op het snijpunt van bewegingsartefacten in deze orthogonale volumes, ontbreekt informatie). Het gezichtsveld is 6 mm × 6 mm. c) projectie van het OCTA-volume door de dieptes die door de CNV-laesie worden overspannen; witte contouren volgen de laesiemarge. (d) projectie van het OCTA volume van Bruch ‘ s membraan tot 45 µm Onder; opnieuw, witte contouren sporen de laesie marge, die verschijnt als gevolg van projectie artefacten. Merk op dat er choriocapillaris wijziging die zich uitstrekt buiten de laesie marge (bijvoorbeeld, pijl). e) okt B-scan geëxtraheerd uit de positie die is aangegeven met de gestippelde witte pijlen onder c) en d). (F) OCTA B-scan uit dezelfde positie. Merk op dat onder b), c) en d) projectie-artefacten van Grotere bovenliggende retinale vaten zijn verwijderd en in het zwart zijn weergegeven. OCT en OCTA volumes werden gevormd door het registreren en samenvoegen van twee orthogonaal gescande “x-fast” en “y-fast” volumes. Zwarte rechthoeken in (c) en (d) komen overeen met kruispunten van beweging in deze X-fast en y-fast volumes.

in 2014 analyseerden Jia en collega ‘ s choroïdale veranderingen in AMD-ogen met OCTA en merkten op dat diepe choroïdale vaten in alle gevallen gemakkelijker te detecteren waren dan in controlegevallen.; zij veronderstelden dat dit door verlies van choriocapillaris zou kunnen worden veroorzaakt verbonden aan AMD. Zij vonden ook de afwezigheid van choriocapillaris in sommige gebieden rond CNV laesies .

6. Conclusie

er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het begrijpen van risicofactoren die verband houden met de ontwikkeling en progressie van gevorderde AMD, GA of CNV. Niettemin, zijn de nauwkeurige onderliggende mechanismen van weefselschade nog onbekend, en de opeenvolging van gebeurtenissen die photoreceptors, RPE, en choriocapillaris verlies impliceren zijn nog een kwestie van debat. Pathologische veranderingen van het membraan van de Bruch, vaatwanden en extracellulaire afzettingen moeten ook worden overwogen. In dit verband kan in vivo onderzoek van de choriocapillaris met OCTA leiden tot nieuwe inzichten met betrekking tot onderliggende ziektemechanismen bij LMD en kan de rol van het verlies van choriocapillaris in deze visiegevaarlijke ziekte verduidelijken.

belangenconflicten

Eric M. Moult heeft intellectuele eigendom met betrekking tot variabele InterScan-tijdanalyse. James G. Fujimoto heeft royalty ‘ s van intellectuele eigendom in handen van het Massachusetts Institute of Technology en in licentie gegeven aan Carl Zeiss Meditec en Optovue en heeft aandelenopties bij Optovue. Nadia K. Waheed is consultant bij Optovue. Daniela Ferrara is een medewerker bij Genentech Inc., Aandelen/Aandelenopties, Roche.

Dankbetuigingen

Nadia K. Waheed ontving onderzoeksondersteuning van Carl Zeiss Meditec, Topcon en Nidek.