clomifeen Versus metformine voor ovulatie-inductie bij polycysteus ovariumsyndroom: de winnaar Is ….

een 30-jarige nulligravida-vrouw vertoont hirsutisme, amenorroe, obesitas en onvruchtbaarheid. Ze wil zo snel mogelijk zwanger worden. Bevindingen op lichamelijk onderzoek omvatten een bloeddruk van 120/82 mm Hg, body mass index (BMI) van 41 kg/m2, en tailleomtrek van 99 cm (39 in.). Ze heeft acanthosis nigricans, een Ferriman-Gallwey hirsutism score van 13, en geen virilization. Haar hysterosalpingogram en haar partner ‘ s sperma analyse zijn normaal. Een diagnose van polycysteus ovarium syndroom (PCOS) wordt gemaakt.

zou u clomifeen of metformine voorschrijven om haar anovulatoire onvruchtbaarheid te behandelen?

PCOS en onvruchtbaarheid komen vaak voor bij respectievelijk 6 en 8% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd (1, 2). Anovulation of oligo-ovulation is de oorzaak van onvruchtbaarheid in ongeveer 25% van gevallen (3). Op zijn beurt, is PCOS de gemeenschappelijkste oorzaak van anovulatory onvruchtbaarheid (4).

bij vrouwen met PCOS en onvruchtbaarheid en een normale BMI omvat de initiële benadering van ovulatie-inductie de keuze van clomifeen of metformine. De ovulatie-veroorzakende eigenschappen van clomiphene en metformine weerspiegelen de onderliggende pathofysiologie van PCOS, waarin zowel reproductieve asafwijkingen (verhoogde GnRH pulsfrequentie en verhoogde LH) (5) en metabolische ontsporingen (insulineresistentie, metabool syndroom, bovenmatige viscerale vetactiviteit, en endothelial ontsteking) (6) bijdragen tot de anovulation en onvruchtbaarheid. Clomiphene verbetert waarschijnlijk ovulatie in vrouwen met PCOS door estradiol negatief gedeeltelijk te blokkeren terugkoppelt op FSH secretie, resulterend in verhoogde slijmachtige gonadotropin secretie (7). Metformine verbetert waarschijnlijk ovulatie in vrouwen met PCOS door gluconeogenesis te verminderen, insulinegevoeligheid te verbeteren, en ovariale androgen productie te verminderen (8, 9).

de ontdekking dat metformine effectief is bij het induceren van ovulatie bij vrouwen met PCOS betekent een grote vooruitgang in de klinische endocrinologie (10). Placebogecontroleerde studies tonen duidelijk aan dat metformine superieur is aan placebo voor het induceren van ovulatie bij onvruchtbare vrouwen met PCOS (11). In een Cochrane review van klinische studies waarin metformine versus placebo werd vergeleken voor ovulatie–inductie bij vrouwen met PCOS werd gemeld dat metformine werkzamer is dan placebo voor het bereiken van ovulatie met een odds ratio van 3,9 (betrouwbaarheidsinterval 2,3-6,7). De auteurs (11) van de Cochrane review concludeerden dat metformine een effectieve behandeling is voor anovulatie bij vrouwen met PCOS, en “de keuze als eerstelijnsmiddel lijkt gerechtvaardigd, … “

de relatieve klinische werkzaamheid van clomifeen Versus metformine blijft controversieel. In de grootste head-to-head studie van clomifeen vs. metformine, Legro et al. (12) gemeld dat behandeling met clomifeen resulteerde in significant hogere levendgeboortecijfers dan metformine (23 vs.7%) (Tabel 1). De positieve eigenschappen van deze proef omvatten grote steekproefgrootte, veelvoudige centra, levende geboorte als primaire resultaat, en Nationale Instituten van Gezondheidssponsoring en coördinatie. De auteurs concludeerden dat clomiphene superieur is aan metformine als eerstelijnstherapie voor onvruchtbaarheid bij vrouwen met PCOS.

een uitzondering op de vermeende superioriteit van clomifeen ten opzichte van metformine is echter dat de met clomifeen geïnduceerde ovulatie gepaard gaat met een groter aantal tweelingzwangerschappen en tripletzwangerschappen dan metformine (12). Meerlingzwangerschap leidt tot significante neonatale en maternale morbiditeit en neonatale mortaliteit (13). Als het belangrijkste doel van onvruchtbaarheid behandeling is om een singleton zwangerschap voor alle zwangerschappen te bereiken, dan is metformine superieur aan clomiphene.

in tegenstelling tot het rapport van Legro et al. (12), melden veelvoudige kleine studies dat de behandeling van clomifeen en metformine met gelijkaardige ovulatie en zwangerschapstarieven wordt geassocieerd (14-16). Bijvoorbeeld, in de studie gerapporteerd in dit nummer, Palomba et al. (14) rapporteer dat 6 maanden durende behandeling met clomifeen of metformine resulteerde in cumulatieve zwangerschapspercentages van respectievelijk 49 en 63% (P = 0,2). In dit onderzoek werd clomifeen gestart met een standaarddosis van 50 mg per dag gedurende 5 d met verhogingen tot 250 mg per dag gedurende 5 d indien geen ovulatie optrad. In tegenstelling, in de studie gemeld door Legro et al. (12), was de maximale dosis clomifeen 150 mg per dag gedurende 5 d. in de Palomba et al. (14) in het onderzoek werd metformine toegediend in een dosis van 850 mg tweemaal daags als formulering met snelle afgifte, een dosis die iets lager was dan de streefdosis van 2000 mg toegediend als formulering met verlengde afgifte in Legro et al. (12) studie. In een klinisch onderzoek dat eerder werd gemeld door Palomba et al. (15), niet-obese vrouwen met PCOS en onvruchtbaarheid behandeld met metformine hadden een hoger levend Geboortecijfer dan die behandeld met clomifeen (58 vs.19%). De verschillende resultaten van deze klinische onderzoeken zijn niet voldoende verklaard. De heterogeniteit van de patiënt, met inbegrip van verschillen in genotype, BMI, en circulerende androgen niveaus, kan voor sommige verschillen verklaren. De gemiddelde BMI van de proefpersonen in de studies gerapporteerd door Palomba (14, 15) en Legro (12) et al. waren enorm verschillend: respectievelijk 27 en 36 kg / m2. Het is echter onwaarschijnlijk dat een verschil in BMI de belangrijkste oorzaak is van de heterogeniteit in de gerapporteerde bevindingen. In de Legro et al. (12) studie, toen de resultaten werden gestratificeerd op basis van BMI, bleef clomifeen superieur aan metformine in alle BMI-strata (Tabel 1). Verschillen in genotype kunnen een deel van de heterogeniteit verklaren. The Legro et al. (12) de studie omvatte proefpersonen met een breed scala van etnische en raciale achtergronden, terwijl de Palomba et al. (14, 15) studies werden uitgevoerd bij een grotendeels homogene Italiaanse bevolking. Een andere mogelijkheid is dat er een significante heterogeniteit was in de naleving van het geneesmiddel onder de proefpersonen in de verschillende onderzoeken. De discordante resultaten van deze onderzoeken blijven verbijsterend, maar voor de eerder gepresenteerde case subject, is het veilig om een onvruchtbare patiënt met een BMI van 41 kg/m2 te behandelen met een ovulatie-inducerende medicatie?

de obesitasepidemie verhoogt de prevalentie van vrouwen met de combinatie van morbide obesitas, anovulatie en onvruchtbaarheid. Voor de jonge patiënt met morbide obesitas is onmiddellijke ovulatie-inductie met clomifeen of metformine mogelijk niet de verstandigste klinische interventie. Zwaarlijvige vrouwen lopen een verhoogd risico op vele nadelige zwangerschapsuitkomsten, waaronder congenitale misvormingen, zwangerschapsdiabetes, macrosomie, pre-eclampsie en een verhoogd risico op keizersnede (17). De algehele gezondheid van de vrouw kan het best worden verbeterd door eerst een endocriene evaluatie te voltooien om de metabole status van de patiënt te beoordelen. Na deze evaluatie, moet de patiënt worden geleid om een gezonder gewicht te bereiken alvorens zwangerschap te proberen.

de endocriene workup dient een glucosetolerantietest te omvatten om de patiënt te beoordelen op de aanwezigheid van niet-gediagnosticeerde diabetes of verminderde glucosetolerantie (18). Van zwaarlijvige vrouwen met PCOS, heeft 10% niet gediagnosticeerd diabetes, en 35% heeft verminderde glucosetolerantie (19). Een nuchtere glucose alleen is niet voldoende gevoelig om vrouwen met PCOS te detecteren die risico lopen op verminderde glucosetolerantie (20). Echter, een nuchtere glucose met triglyceride en high-density lipoproteïne-cholesterol metingen zal helpen bepalen of de patiënt het metabool syndroom heeft. Indien van toepassing kunnen TSH -, prolactine-en androgenen-metingen, bijvoorbeeld Testosteron en dehydroepiandrosteronsulfaat, gerechtvaardigd zijn. Voorafgaand aan de ovulatie-inductie kan erfelijkheidsadvies nuttig zijn om de patiënt te beoordelen van de complexe genetische testopties die zowel voor als tijdens de zwangerschap beschikbaar zijn.

voor de jonge morbide obese patiënt met anovulatie en onvruchtbaarheid kan een behandeling van 6 tot 18 maanden met een focus op dieet en verbetering van de metabole conditie de beste aanpak zijn voordat ovulatie met clomifeen of metformine wordt geïnduceerd. Uit eerste pilotstudies blijkt dat veranderingen in levensstijl, waaronder dieet (21), gewichtsverlies (22) en, indien van toepassing, bariatrische chirurgie (23), allemaal nuttig kunnen zijn bij het bereiken van een gezond gewicht en het verbeteren van de metabolische balans. Het gewichtsverlies in het bereik van 15% lichaamsmassa heeft spontane ovulatie en zwangerschapspercentages bij vrouwen met PCOS verbeterd (24). Gewichtsverlies verbetert ook de werkzaamheid van geneesmiddelen die ovulatie induceren (25). Voor de eerder beschreven patiënt, zou de aanwezigheid van morbide obesitas een gezamenlijke inspanning moeten leiden om een gezond lichaamsgewicht te bereiken alvorens om het even welke medicatie om ovulatie te veroorzaken voor te schrijven. In plaats van ovulatie-inductietherapie met clomifeen of metformine in te stellen, moet de patiënt worden doorverwezen voor overleg voor een grondige beoordeling van de metabole status en de ontwikkeling van een gewichtsverlies plan.

Afkortingen

• BMI,

  Body mass index;

• PCOS,

  polycysteus ovariumsyndroom.