Clozapine en agranulocytose in Spanje: hebben we een veiliger populatie? A 5-year haematologic follow-up | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Engelse editie))

Inleiding

Clozapine, een tweede generatie antipsychotica, is de voorkeursbehandeling voor patiënten met refractaire schizofrenie, aangezien het werkzamer is gebleken dan andere bestaande antipsychotica, zowel typisch als atypisch.1-7 ontdekt in 1958, het was de eerste atypische antipsychotic, effectief in de behandeling van positieve en negatieve schizofrene symptomen,8,9 die naast zijn gunstige profiel met betrekking tot extrapiramidale bijwerkingen, genereerde grote verwachtingen in de wetenschappelijke en klinische wereld op dat moment. De ontwikkeling en commercialisering van het middel werden echter in 1975 onderbroken vanwege informatie over patiënten die in Finland agranulocytose ontwikkelden tijdens de behandeling met clozapine.8,10,11

in latere jaren werden onderzoeken met bloedmonitoring uitgevoerd die klinisch gunstige resultaten lieten zien.Het gebruik van clozapine werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in 1990 als een exclusieve behandeling voor patiënten met resistente schizofrenie, die ook onderworpen zouden zijn aan strikte bloedmonitoring. Sindsdien werd clozapine in 1993 geleidelijk opnieuw ingevoerd onder strikte voorwaarden die door het Ministerie van Volksgezondheid werden gesteld, dat het gecontroleerde gebruik ervan verzekerde door de toepassing ervan te beperken en een strikte controle van de differentiële witte bloedceltellingen voor aanvang van de behandeling af te dwingen, gedurende de eerste 18 weken wekelijks en daarna maandelijks (Fig. 1 en 2).

figuur 1.

aantal witte bloedcellen gedurende de eerste 18 weken (n=231).

(0.12MB).

Figuur 2.

18-weken telling (n=231).

(0.28 MB).

de incidentie van agranulocytose en neutropenie vertoont duidelijke variaties, afhankelijk van de grootte van het monster en de plaats waar het onderzoek werd voltooid.In de follow-up cohorten met een grotere steekproefomvang werd een incidentie van ongeveer 1% en 3% waargenomen voor respectievelijk agranulocytose en neutropenie.14-16 van de gevallen van agranulocytose trad 95% op binnen de eerste 6 maanden van de behandeling, met een nog groter risico in de eerste 3 maanden.Het exacte mechanisme waardoor clozapine agranulocytose induceert is niet volledig duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat het gaat om een immuungemedieerde reactie17 en dat bepaalde factoren zoals etniciteit en leeftijd van de bestudeerde populaties zouden kunnen ingrijpen.14-16, 18-21 we realiseerden ons hoe belangrijk dit medicijn is voor de behandeling van resistente patiënten en hoe weinig gegevens over het risico op agranulocytose er is in onze populatie. Daarom hebben we, in een poging om het risico op het ontwikkelen van bloeddyscrasieën te evalueren, deze prospectieve 5-jarige follow-up voorbereid van een cohort van patiënten die behandeld werden in de clozapine kliniek (tabellen 1 en 2).

methoden en materialen

het onderzoek omvat een cohort van patiënten die worden behandeld in de clozapine polikliniek van het Neuroscience Institute in het Hospital Clínico in Barcelona. Patiënten voldeden aan de criteria gedefinieerd door de ICD-10 voor de diagnose van schizofrenie, schizoaffectieve stoornis of bipolaire stoornis met psychotische symptomen. Zij begonnen met de behandeling met clozapine vanwege hun resistentie tegen eerdere antipsychotische behandelingen. Deze resistentie wordt gedefinieerd door de persistentie van psychotische symptomen ondanks opeenvolgende behandeling met therapeutische doses van 2 antipsychotica, toegediend binnen 6 maanden na elkaar; of ook door intolerantie voor behandeling met andere antipsychotica als gevolg van ernstige ongewenste of onbehandelbare neurologische reacties (extrapiramidale symptomen of tardieve dyskinesie).

bij deze patiënten werden, volgens de huidige voorschriften, wekelijks gedurende de eerste 18 weken van de behandeling en vervolgens maandelijks een aantal witte bloedcellen en een absoluut aantal neutrofielen uitgevoerd.

de plasmaconcentraties van clozapine en norclozapine werden bepaald door middel van hogedrukvloeistofchromatografie in een subgroep van 112 patiënten. We namen alle patiënten die zich bij de studie aansloten nadat de techniek beschikbaar was in ons laboratorium in deze subgroep.

met betrekking tot de bloedonderzoeken beschouwden wij als criteria voor opneming dat de gevallen ten minste 4 maanden follow-up hadden gehad in ons centrum, en niet minder dan 24 maanden follow-up voor die gevallen vanuit een ander centrum. De patiënten die begonnen met de behandeling met clozapine voordat de voorschriften die de follow-up procedure voorschrijven van kracht werden, werden ook opgenomen.22

voor dit onderzoek zijn de definities voor leukopenie, neutropenie en agranulocytose internationaal aanvaard. Leukopenie werd gedefinieerd door een aantal witte bloedcellen van minder dan 3×109/L en neutropenie was een aantal neutrofielen tussen 0,5×109/L en 1,5×109/L. agranulocytose werd gedefinieerd als een aantal granulocyten van minder dan 0,5×109 / l. Evenzo waren de definities van neutrofielen en leukocytose respectievelijk een neutrofielentelling van minder dan 7,5×109/L en een witte bloedceltelling van minder dan 11,5×109/l. In deze studie werd het tijdcriterium gedefinieerd als 3 opeenvolgende abnormale tellingen tijdens de wekelijkse follow-up en 2 tijdens de maandelijkse follow-up.

voor de analyse van de verschillen in neutrofiel-en witte bloedcelwaarden in de uitgevoerde bepalingen, van de initiële meting tot de volgende metingen, werd variantieanalyse gebruikt voor herhaalde metingen. Om de punten te bepalen waar significante verschillen optraden, werden a priori binnen proefpersonen contrasten berekend, waarbij elke bepaling werd vergeleken met de initiële.

resultaten

de steekproef bestond uit 271 patiënten, van wie 63,5% mannelijk was. De gemiddelde leeftijd was 32,3 jaar (standaarddeviatie 10,5), met een interval van 18,2 naar 78,7 jaar. De doses clozapine die tijdens de follow-up werden toegediend, lagen tussen 25 en 600 mg/dag. De gemiddelde toegediende dosis was 227,6 mg / dag (SD 118,7) en de mediaan was 200 mg/dag.

de plasmaconcentraties van clozapine en norclozapine werden gecontroleerd in een subgroep van 112 patiënten uit het cohort, bestaande uit 38 vrouwen met een gemiddelde dosis van 207,6 mg/dag en 74 mannen met een gemiddelde dosis van 256 mg/dag. De plasmaconcentraties van clozapine en norclozapine waren respectievelijk 239,1 ng/ml en 138,2 ng/ml voor vrouwen, en respectievelijk 274,7 ng/ml en 166,3 ng/ml voor mannen.Van de in totaal 231 gevallen die de eerste 18 weken follow-up voltooiden, werden 3 gevallen van leukopenie (1,3%), 7 gevallen van neutropenie (3,0%) en geen gevallen van agranulocytose waargenomen.

de sterke toename van het aantal neutrofielen en witte bloedcellen gedurende de eerste weken trok de aandacht. Deze stijging bereikte zijn maximale punt tussen de tweede en derde week, met een significant verschil tussen deze tellingen en het basisaantal. Na dit punt begon de telling geleidelijk af te nemen totdat het verschil significant werd gedurende de laatste 4 weken voor de neutrofielen en gedurende de laatste 10 weken voor de witte bloedcellen.

gedurende de volgende 2 jaar van follow-up bleef dit verschil significant (P

0.005 volgens Pillai ‘ S Spoor), hoewel de graven de neiging hadden zich te stabiliseren. Eén nieuw geval van leukopenie en neutropenie werd waargenomen in het totale monster (n=120).

we hadden een volledige maandelijkse follow-up van hematologische tellingen gedurende 5 jaar voor 69 patiënten. Gedurende deze jaren werden geen nieuwe gevallen van leukopenie of neutropenie waargenomen en de curve van de telling neigde naar de grenzen.

van de 2 genoemde gevallen besloten we de behandeling in 1 van deze gevallen op te schorten om het aantal neutrofielen laag te houden en in de andere gevallen vanwege het ontstaan van eenvoudige epileptische aanvallen.

discussie

In het cohort van patiënten behandeld met clozapine werd een neutropenie prevalentie van 3% waargenomen, geconcentreerd in de eerste paar maanden van follow-up, wat overeenkomt met gegevens die door andere auteurs zijn gepubliceerd.Geen enkele patiënt vertoonde agranulocytose.

de meerderheid van de patiënten in de steekproef had een diagnose van resistente psychose of had significante bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van andere antipsychotica.

schattingen van de prevalentie van resistente schizofrenie variëren afhankelijk van de definitie, maar geschat wordt dat tussen een vijfde en een derde van de patiënten met schizofrenie een suboptimale respons heeft op behandeling met antipsychotica. Dit verdient aandacht in die zin dat, ondanks de huidige wetenschappelijke bewijzen voor de voordelen van clozapine ten opzichte van andere antipsychotica bij schizofrenie behandeling, dit medicijn nog steeds onderbenut wordt.In de Verenigde Staten bedroeg het percentage voorschriften voor clozapine in vergelijking met andere antipsychotica in de periode 2008-2009 niet 3,5%.In een Italiaanse steekproef bedroeg het waargenomen percentage 1,5%.Het voorschrijven van clozapine lijkt beperkt te zijn door de bijwerkingen zoals kwijlen, duizeligheid, constipatie en andere symptomen die de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten kunnen verhogen, zoals het metabool syndroom, agranulocytose, myocarditis, cardiomyopathie en een verlaging van de drempel voor aanvallen. Bovendien, in een onlangs gepubliceerde studie door Tiihonen et al.De auteurs concludeerden dat de met clozapine behandelde patiënten het laagste risico hadden op voortijdig overlijden, vergeleken met de patiënten die andere antipsychotica gebruikten en de patiënten die regelmatig geen antipsychotica gebruikten. Dit beschermende effect kan gedeeltelijk worden gemedieerd door de vermindering van het zelfmoordrisico.28 de auteurs suggereerden dat de beperkingen op het gebruik van clozapine “duizenden vroegtijdige sterfgevallen kunnen hebben veroorzaakt.”

het feit dat de meerderheid van de patiënten die met clozapine worden behandeld resistent is of eerder significante bijwerkingen heeft gehad voor andere antipsychotica, maakt de beslissing om de behandeling met clozapine op te schorten moeilijk. Veel artsen overwegen om clozapine opnieuw te starten bij patiënten met neutropenie in de anamnese, ondanks het risico dat dit met zich meebrengt.29,30

Clozapine kan zowel direct (zoals we eerder hebben onderzocht) als indirect gerelateerd zijn aan neutropenie. Voorbeelden van deze laatste zijn benigne etnische neutropenie, bijwerkingen van andere geneesmiddelen die gelijktijdig of via interactie met clozapine en medische comorbiditeit worden toegediend.De beschreven methoden voor de behandeling van neutropenie bij deze patiënten omvatten het gelijktijdig toedienen van lithium, het toedienen van granulopoëse stimulerende factoren en het rationeel behandelen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Hoewel deze behandelingen een veiligheidsmarge bieden, zijn ze slechts in een beperkt aantal gevallen gebruikt en het niveau van bewijs is nog steeds zwak.29,31,32

de protocollen in verband met clozapine zijn uiterst kostbaar voor de patiënt en voor de gezondheidszorg. De huidige beschikbare gegevens over de effectiviteit en veiligheid van dit geneesmiddel en de resultaten van deze studie maken het passend om te beginnen met het herzien en bespreken van de protocollen voor clozapine gebruik en follow-up. Rekening houdend met het grotere risico dat zich in de eerste zes maanden van de behandeling voordoet, en met het risico van agranulocytose na het eerste jaar–dat gelijk is aan dat van andere geneesmiddelen die geen controle voorschrijven–zijn wij voorstander van handhaving van een wekelijkse follow-up in de eerste 18 weken, een maandelijkse follow-up gedurende de rest van het eerste jaar en een tweemaandelijkse follow-up daarna. Deze verandering kan leiden tot lagere kosten voor de patiënt en voor de gezondheidszorg en kan ook de naleving van follow-ups en behandeling verbeteren.De auteurs verklaren dat de gevolgde procedures in overeenstemming waren met de voorschriften van de ethische commissie voor verantwoordelijk klinisch onderzoek en met die van de World Medical Association en de Verklaring van Helsinki.

vertrouwelijkheid van gegevens

de auteurs verklaren dat zij de protocollen van hun werkcentrum voor de publicatie van patiëntgegevens hebben gevolgd en dat alle in het onderzoek opgenomen patiënten voldoende informatie hebben ontvangen en schriftelijk hun geïnformeerde toestemming hebben gegeven om aan dat onderzoek deel te nemen.

recht op privacy en geïnformeerde toestemming

de auteurs moeten de geïnformeerde toestemming van de in het artikel genoemde patiënten en/of proefpersonen hebben verkregen. De auteur van de correspondentie moet in het bezit zijn van dit document.

belangenconflict

Dr. Bernardo heeft middelen ontvangen voor onderzoek en / of heeft opgetreden als consultant en/of spreker bij activiteiten georganiseerd door de volgende bedrijven: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher en Rovi.Dr. Pons heeft als adviseur en/of spreker opgetreden voor de volgende bedrijven: Janssen-Cilag en Johnson & Johnson.