cognitieve prestaties, psychologisch welzijn en magnetische resonantie van de hersenen bij oudere patiënten met type 1 Diabetes

onderzoeksopzet en-methoden

voor inclusie moesten patiënten met type 1 diabetes 50-80 jaar oud zijn, functioneel onafhankelijk en Nederlandstalig. De uitsluitingscriteria voor alle deelnemers waren een psychiatrische of neurologische aandoening (die geen verband hield met diabetes) die het cognitief functioneren kon beïnvloeden, een voorgeschiedenis van alcohol-of middelenmisbruik en dementie, en een nuchtere bloedglucose ≥7,0 mmol/L voor controlepersonen. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-validerende beroerte kunnen worden opgenomen.

voor dit project en een parallel project over cognitie bij type 2 diabetes werden tussen September 2002 en November 2004 40 patiënten met type 1 diabetes (leeftijd 52-77 jaar), 122 patiënten met type 2 diabetes (56-80 jaar) en 61 controlepersonen (53-78 jaar) opgenomen. Type 1 diabetespatiënten werden gerekruteerd via hun behandelend artsen in de drie deelnemende ziekenhuizen (Zuwe Hofpoort Ziekenhuis, Groene Hart Ziekenhuis en Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederland). Veertien patiënten begonnen de ziekte voor of op de leeftijd van 18 jaar. Van de 26 patiënten met een ziekte die begon na de leeftijd van 18 jaar, was de diagnose van type 1 diabetes gebaseerd op C-peptidespiegels <0,1 nmol/l bij 14 patiënten en een ziekte die begon gekenmerkt door ketoacidose bij 4 patiënten (12). Van acht patiënten bij wie in andere ziekenhuizen oorspronkelijk type 1 diabetes werd vastgesteld, waren deze gegevens niet beschikbaar. Bij al deze laatstgenoemde patiënten werd het debuut van diabetes gekenmerkt door polydipsie, polyurie en extreem gewichtsverlies binnen een periode van maanden. Controlepersonen werden gerekruteerd onder de echtgenoten of kennissen van de type 2 diabetespatiënten. De studie werd goedgekeurd door de medische ethische commissie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht en elke deelnemer ondertekende een informed consent formulier.

het onderwijsniveau werd geregistreerd aan de hand van zeven categorieën en overgebracht naar de jaren van het onderwijs. Premorbid intellectueel niveau werd geschat met de Nederlandse versie van de nationale volwassen leestest (13). Scores kunnen worden vertaald in Geschatte IQ-scores op basis van normatieve gegevens, omdat de prestaties van deze test worden beschouwd als een weergave van “beste ooit” mondiale cognitieve prestaties en relatief resistent is tegen de effecten van organische hersenziekten (14).

deze studie omvat alle type 1 diabetespatiënten (n = 40, leeftijd 52-77 jaar) en 40 controlepersonen, die voor hun leeftijd overeenkomen met de 40 type 1 diabetespatiënten (zie Tabel 1 voor demografische variabelen). De groepen waren goed in evenwicht voor de leeftijd, maar verschilden wat betreft het onderwijs en het geschatte IQ (Tabel 1). Zo werden alle analyses op cognitie, psychologisch welzijn en hersenen MRI aangepast voor IQ. Alle deelnemers voerden de neuropsychologische beoordeling uit. MRI kon niet worden verkregen bij drie patiënten met type 1 diabetes en bij vier proefpersonen in de controlegroep vanwege contra-indicaties voor MRI, zoals claustrofobie of een pacemaker.

neuropsychologische beoordeling.

neuropsychologische tests werden gekozen om gevoelig te zijn voor kleine of matige verschillen in bekwaamheid en om een beoordeling te geven van de belangrijkste cognitieve domeinen. Getrainde neuropsychologische beoordelaars toegediend 11 tests in een vaste volgorde, die ∼90 minuten duurde om te voltooien. In totaal werden 20 testmetingen verkregen die vijf cognitieve domeinen besloegen.

abstracte redenering werd beoordeeld door Raven Advanced Progressive Matrices (12-item short form) (15). Het geheugen was verdeeld in vier subdomeinen. Het werkgeheugen werd beoordeeld aan de hand van de voorwaartse en achterwaartse Cijferspanning van de Wechsler Adult Intelligence Scale, derde editie (WAIS-III) (16) en de Corsi Block-Tapping Task (17,18). Onmiddellijke geheugen en Leersnelheid werden verbaal en non-verbaal beoordeeld met de Nederlandse versie van de Rey auditieve verbale Leertaak (19) en de aangepaste Locatieleertaak (20,21). Vergeten percentage, als een maat voor verval in de tijd, werd ook berekend met de Rey auditieve verbale leren taak en de locatie leren taak. Incidenteel geheugen werd gemeten met de vertraagde recall-test van de Rey-Osterrieth Complex Figure Test (CFT) (22). Informatieverwerkingssnelheid omvatte De Trail Making Test deel A (23), de Stroop kleur-Woord Test delen I en II (24), en de WAIS-III sub-test symbool cijfer substitutie. Aandacht en uitvoerend functioneren bestond uit vier subdomeinen. De remming van de respons werd beoordeeld met de Stroop Color-Word-Test deel III (24). Verdeelde aandacht werd beoordeeld met de Trail Making Test deel B (23), controlling voor baseline performance on Trail Making Test deel A. Concept shifting werd beoordeeld met de Brixton Spatial Anticipation Test (25). De verbale vloeibaarheid werd zowel beoordeeld met een categorie naamgeving taak (dier naamgeving; 2 min) en twee lexicale vloeibaarheid taken (n en A; 1 min elk) (26). Ten slotte werd visuoconstruction beoordeeld door het kopieerproces van het CFT (22).

Assessment of psychological well-being.

als index van algemene cognitieve, psychologische en fysieke klachten werd de Nederlandse versie van de symptoom Checklist (SCL-90-R) (27) ingevuld door deelnemers. De SCL-90-R obsessief-compulsieve subschaal kan worden gezien als indicatief voor subjectief waargenomen cognitieve prestatieproblemen bij patiënten (28) en wordt als zodanig gepresenteerd. Om de mogelijke invloed van depressieve stemming te bepalen, werd de Beck Depression Inventory-II (BDI-II) toegediend (29).

MRI-protocol.Het MRI-onderzoek (0,5 Tesla; Elscint Gyrex, Haifa, Israël) (1 Tesla; Siemens, München, Duitsland) (1,5 Tesla; Philips Medical Systems, Best, Nederland) bestond uit een axiale T1-gewogen en een axiale T2 en T2 fluid-attenuating inverse recovery scan (TR/te / TI: 6,000/100/2,000, FOV 230 mm, matrix 180 × 256, plakdikte 4,0 mm, en aaneengesloten plakjes 38). Er waren geen systematische verschillen tussen de verschillende MRI-scanners met betrekking tot de MRI-uitkomstmetingen. Witte-matter laesies (WML ‘ s), aantal en locatie van infarcten en corticale atrofie werden beoordeeld op harde kopieën of op digitale beelden op een personal computer.

WML ‘s werden onderscheiden in periventriculaire en diepe (subcorticale) regio’ s en beoordeeld volgens de Scheltens rating scale (30). Periventriculaire WMLs (PWMLs) werden beoordeeld op een ernstschaal (0-2) aan de frontale en occipitale hoorns en het lichaam van de laterale ventrikel, aan de linker-en rechterkant, waarbij de totale pwml-score de som van deze zes scores was (range 0-12). Dit is een lichte wijziging van de Scheltens-schaal, omdat we links en rechts scores optelden, terwijl in de oorspronkelijke schaal alleen de zijde met de hoogste score wordt geteld (range 0-6).

voor de beoordeling van diepe WML ‘s (Dwml’ s) was het brein verdeeld in zes regio ‘ s: frontale, pariëtale, occipitale, temporale, basale ganglia, en infratentorial. Dit is een aanvullende kleine wijziging van de Scheltens rating schaal (30) die de basale ganglia en infratentoriale regio ‘s onderverdeelt in respectievelijk vijf en vier verschillende kleinere subregio’ s. Per regio werden de grootte en het aantal WML ‘ s beoordeeld op een schaal variërend van 0 tot 6, waarbij de totale DWML-score de som van deze zes scores is (bereik 0-36).

verder werden herseninfarcten gescoord op locatie (corticaal en subcorticaal), grootte (lacunair of groot) en aantal. Een laesie werd beschouwd als een lacunair infarct als het optreden ervan hypo-intens was op T1 en vochtafzwakkende inverse recovery beelden en als het optreden anders was dan een perivasculaire ruimte.

corticale atrofie werd kwantitatief beoordeeld aan de hand van de frontale interhemisferische spleetverhouding: de maximale breedte van de interhemisferische spleet van een van de sneden die de frontale hoorns van de ventrikels aantonen, gedeeld door de transpineale coronale binnendiameter van de tabel (31); en door de Sylviaanse spleetverhouding: het gemiddelde van de maximale Sylviaanse spleetbreedten, genomen uit de snede die de breedste sylviaanse spleet toont, gedeeld door de Trans-pineale coronale binnendiameter van de tabel (31). Subcorticale atrofie werd beoordeeld aan de hand van de bicaudate ratio (BCR), gemeten op de cut die het best de caudate kernen laat zien, en de bifrontale ratio (BFR), gemeten op dezelfde cut als de BCR. BCR en BFR worden gedefinieerd als de minimale afstand tussen de caudate inkepingen van de frontale Hoorn (31) of de afstand tussen de uiteinden van de frontale hoorns gedeeld door de afstand tussen de binnenste tabellen van de schedel langs dezelfde lijn (31).

deze schalen voor ratingatrofie en WML ‘ s zijn eerder gevalideerd en hebben een redelijke tot goede intra – en interraterbetrouwbaarheid (bijv. refs. 32 en 33). Bijvoorbeeld, de Pearson correlatiecoëfficiënten voor twee raters waren 0,87 voor de DWML-score en 0,62–0,90 voor de atrofie verhoudingen. In geval van verschil van mening over meer dan één punt op de WML-schaal en de template atrofieschaal of >2 mm op de atrofieratio ‘ s, werd echter een consensuslezing gehouden. In alle andere gevallen werden de metingen van beide lezers gemiddeld.

registratie van medische anamnese en biomedische metingen.

standaard medische zorg voor alle type 1 diabetespatiënten in deze studie omvatte een 3-maands bezoek aan de kliniek voor evaluatie van de algemene toestand (HbA1c , nuchtere triglyceriden, cholesterol en bloeddruk) en een jaarlijkse monitoring van microvasculaire complicaties, inclusief onderzoek door een oogarts en beoordeling van neuropathie door de behandelende arts (vragen over symptomen, sensorisch onderzoek en enkelreflexen). Voor dit onderzoek werden gegevens over retinopathie en neuropathie afgeleid uit medische dossiers en deze complicaties werden beoordeeld als afwezig of aanwezig. Een voorgeschiedenis van klinisch manifeste atherosclerotische ziekte werd gedefinieerd als zelf gemelde angina pectoris, myocardinfarct, beroerte of intermitterende claudicatie zoals beoordeeld met de Rose vragenlijst (34). Eerder optreden van ernstige hypoglycemische episodes werd beoordeeld aan de hand van een vragenlijst en gedefinieerd als een episode waarvoor externe hulp nodig was voor herstel (35). Episodes die resulteerden in epileptische aanvallen of bewustzijnsverlies werden ook geregistreerd. Bovendien hebben alle deelnemers hun bloeddruk twee keer laten meten tijdens de beoordeling.

statistische analyse.

verschillen tussen de groepen werden tussen de groepen onderzocht met een algemeen lineair model multivariate analyse, regressieanalyse en χ2-test, indien van toepassing. Omdat de groepen significant verschilden in Geschatte premorbide IQ (controle, 101,2 ± 14,1; type 1 diabetes, 108,1 ± 11,7; P < 0,01) en opleidingsniveau (controle, 4 ; type 1 diabetes, 5 ); P < 0.05), De variabele “geschatte premorbid IQ” werd ingevoerd als een covariabele in de analyses op cognitie, psychologisch welzijn, en hersenen MRI. Geslacht werd ook opgenomen als covariabele in deze laatste analyses.

om de vijf verschillende cognitieve domeinen te vergelijken, werden de ruwe testscores gestandaardiseerd in z-scores. Vervolgens werden domeinscores berekend door middel van de gestandaardiseerde testscores die bijdroegen aan de vijf respectievelijke domeinen zoals beschreven in neuropsychologische beoordeling. Daarnaast werden een corticale atrofie z-score (gemiddelde van de gestandaardiseerde frontale interhemisferische fissuurverhouding en Sylviaanse fissuurverhouding) en subcorticale atrofie z-score (gemiddelde van de gestandaardiseerde BCR en BFR) berekend. Deze z-scores werden gebruikt in lineaire regressieanalyse om de relatie tussen gegevens over hersenstructuur en cognitief functioneren bij type 1 diabetes te onderzoeken.