ColciGel®: A Superior Alternative for Acute jicht Flares

door: Gary E. Myerson, MD / artritis & Rheumatology of Georgia, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, The Institute for Diabetic Foot Research; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Director, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel®
een nieuw middel, ColciGel®, is onlangs verschenen voor de behandeling van acute opvlammingen van jicht. ColciGel is een transdermaal gelpreparaat van Colchicinum (colchicine in zijn homeopathische toestand) dat plaatselijk wordt aangebracht. ColciGel bevat Colchicinum 4X in een gepatenteerde Organogel die rechtstreeks wordt aangebracht op de plaats van acute fakkels. Het wordt geleverd als een airless 15ml container die 0,25 ml ColciGel® per pomp levert. Wanneer ColciGel® wordt aangebracht op de plaats van de acute jichtflare, passeert het de huidlaag en vermindert het de ontsteking en pijn geassocieerd met de flare. Bij topische toediening van ColciGel ® komen slechts minimale hoeveelheden colchicine in de systemische circulatie en bereiken subklinische concentraties van < 50 pg / mL. Door de combinatie van het vermijden van het gastro-intestinale (GI) systeem en de subklinische systemische circulatie kan ColciGel® de verdraagbaarheid en veiligheidsproblemen vermijden die vaak worden gezien bij orale colchicine. ColciGel ® patiënten melden een 50% of meer afname van pijn en ontsteking binnen een paar uur en verbeterde pijnverlichting met extra toepassingen. De typische GI-bijwerkingen die gewoonlijk worden waargenomen bij orale colchicine zijn niet waargenomen bij transdermale ColciGel®.

problemen met de huidige therapieën
het primaire doel bij de behandeling van een acute jichtaanval is het verminderen van pijn en ontsteking. De huidige American College of Rheumatology (ACR) behandelingsrichtlijnen voor acute jichtaanvallen zijn duidelijk in het stellen dat hoe eerder behandeling om de pijn en ontsteking te verminderen wordt gestart (binnen 24 uur na aanvang) hoe groter de respons. Omgekeerd, hoe langer de vertraging in de behandeling, als gevolg van het wachten op een afspraak met een arts of een poging tot behandeling met een ineffectief middel (NSAID ‘ s of orale colchicine), hoe minder waarschijnlijk de patiënt een positief resultaat zal ervaren en vaak leiden tot verdere kosten voor de gezondheidszorg.

de ACR-richtlijnen voor acute jichtaanvallen omvatten het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s), orale colchicine en corticosteroïden om dit doel te bereiken. Nochtans, zijn er significante bezorgdheid met elk van deze therapeutische opties.

de meeste patiënten die een acute jichtaanval ervaren, zullen in eerste instantie zelfmedicatie gebruiken met een OTC NSAID, alleen of in combinatie met een ander geneesmiddel (d.w.z. orale colchicine) en zullen mogelijk geen significante pijnverlichting bereiken. Veel van deze patiënten, waarvan de meesten boven de leeftijd van 60 zijn, zullen comorbiditeiten zoals hart-en vaatziekten hebben die het langdurige gebruik van hoge doses NSAID ‘ s wegens het verhoogde risico van hartaanvallen en beroertes kunnen uitsluiten, zoals beschreven in de zwarte doos waarschuwing voor deze drug klasse.Orale colchicine, hoewel eeuwenlang gebruikt voor de behandeling van jichtaanvallen, is slechts matig effectief, maar wordt geassocieerd met een hoge mate van toxiciteit en bijwerkingen. Een klinische studie in 2009 van orale colchicine met hoge en lage doses bij de behandeling van jichtaanvallen toonde aan dat de behandeling met lage doses effectiever was en beter werd verdragen door patiënten. Met de goedkeuring van de FDA van Colycrs in 2012, werd de lage dosis de enige goedgekeurde en aangewezen dosis voor het behandelen van scherpe uitbarstingen van jicht.

het klinische bewijs ter ondersteuning van orale colchicine met een lage dosis werd door van Echteld beoordeeld en stelde dat: “op basis van slechts twee gepubliceerde studies is er bewijs van lage kwaliteit dat orale colchicine met een lage dosis waarschijnlijk een effectieve behandeling is voor acute jicht.”. In het klinische onderzoek naar orale colchicine met een lage dosis versus orale colchicine met een hoge dosis werden 184 patiënten in 3 groepen (placebo was de derde groep) behandeld gedurende 1 dag. In de groep met lage doses werd pijnverlichting bereikt bij slechts 38% van de patiënten, maar was beter dan in de groep met hoge doses (33%) en placebo (15%). Orale colchicinetherapie was in de meeste gevallen niet effectief: 62% van de patiënten met een lage dosis en 67% van de patiënten met een hoge dosis bereikten geen significante pijnverlichting.

orale colchicine kan in verband worden gebracht met een zeer hoog aantal bijwerkingen. Ongeveer 80% van de patiënten met een hoge dosis heeft GI-bijwerkingen.Dit zijn meestal diarree, misselijkheid, braken, en buikkrampen. Morris et al. bij het bespreken van orale colchicine therapie verklaard: “De bijwerkingen van misselijkheid, braken, of diarree zijn bijzonder moeilijk te verdragen bij patiënten die in pijn, invalide, en immobiel van acute jicht artritis.”Bijwerkingen zijn minder met de lage dosis,, hoewel lage dosis orale colchicine ook kan worden geassocieerd met diarree, buikkrampen, misselijkheid en braken.7 Borstad meldde dat 38% van de patiënten behandeld met een lage dosis orale colchicine diarree had als bijwerking, vergeleken met 4,5% van de patiënten in de placebogroep. De GI bijwerkingen van orale colchicine kunnen ernstig zijn. De diarree kan ernstig zijn en leiden tot uitdroging en ziekenhuisopname. De meerderheid van het ziekenhuis van patiënten met jicht wordt geassocieerd met het gebruik van mondelinge colchicine.

een van de redenen dat orale colchicine ernstige bijwerkingen kan hebben, is dat er een groot potentieel is voor geneesmiddelinteracties (DDI ‘ s) bij orale colchicine-therapie. Colchicine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-3A4 (CYP3A4) en getransporteerd door P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdige toediening met remmers van CYP3A4 of Pgp kan leiden tot verhogingen van de colchicine concentraties in de circulatie. Aangezien de concentraties waarbij colchicine werkzaam is net iets lager liggen dan die welke toxiciteit veroorzaken, kunnen circulerende concentraties van colchicine door DDIs tot toxische niveaus worden verhoogd. De lijst in de Colcrys PI van geneesmiddelen die DDIs kunnen veroorzaken bevat 26 geneesmiddelen plus grapefruitsap. Orale colchicine kan ook leiden tot rabdomyolyse (myopathie), die kan worden verergerd door gelijktijdig gebruik van cholesterolverlagende geneesmiddelen die worden geassocieerd met myopathie (statines en fibraten). Deze zorg voegt 8 meer drugs (velen van hen algemeen gebruikt) aan de lijst van drugs met een potentieel voor significante DDIs met mondelinge colchicine toe. Colchicine toxiciteit is zeer ernstig en kan fatale gevolgen hebben.Er zijn 217 sterfgevallen gemeld voor colchicine bij orale, I.V. of intramusculaire toediening. Meer dan de helft van deze sterfgevallen is toegeschreven aan DDIs.

corticosteroïden worden beschouwd als de laatste van de eerstelijnsbehandeling vanwege de hoge orale doses die nodig zijn en de kans op rebound-aanvallen wanneer het steroïd snel wordt afgebouwd. Deze geneesmiddelen worden het meest effectief toegediend als een intra-articulaire injectie in het kantoor van een arts of de spoedeisende hulp kamer instelling, het onderdrukken van de ontsteking, maar het genereren van meer behandelingskosten.

conclusie
ColciGel® is een eerstelijns middel voor de behandeling van acute jichtaanvallen en een alternatief voor orale colchicine bij patiënten die bijwerkingen ervaren of die geen geschikte symptoomverlichting bereiken. Gezien het feit dat tot 80% van de patiënten die oraal colchicine gebruiken enige mate van geassocieerde bijwerkingen ervaart, zoals misselijkheid, braken, diarree en of buikkrampen, en slechts 38% van deze patiënten een pijnverlichting van 50% of meer bereikt, hebben patiënten en artsen een beter alternatief nodig. ColciGel®, plaatselijk toegediend op de plaats van ontsteking en daarbij het maag-darmkanaal (en bijbehorende bijwerkingen) omzeilt, is dat superieure alternatief.

samenvatting van ColciGel ® Research
ColciGel®, ontwikkeld door Gensco Pharma, is een 4x verzwakking van Colchicinium, de homeopathische benaming van colchicine, gecombineerd met een gepatenteerde verbeterde transdermale base. De hypothese was dat een lage concentratie Colchicinium kon worden toegepast op de plaats van een jichtopflakkering, waardoor de ontstekingscascade werd onderbroken en een positief klinisch resultaat werd bereikt zonder de bijwerkingen geassocieerd met orale colchicine formuleringen. Deze hypothese werd ondersteund door eerder onderzoek dat de gunstige transdermale eigenschappen van colchicine en de effectieve mitigatie van ontsteking, secundair aan mononatriumuraat (MSU) kristallen, in diermodellen via een transdermale toedieningsweg demonstreert. De hypothese is gevalideerd door de volgende tests en klinische proeven.

monsters van de transdermale colchiciniumgelformulering werden in Vitro getest op geneesmiddelafgifte en diffusie over een synthetisch huidmodel (Franz cell diffusion). De resultaten toonden een hoge drugafgiftesnelheid en significante transmembraandiffusie (flux) aan.

zodra de gunstige in vitro kenmerken van ColciGel® werden vastgesteld, begonnen dierproeven om het farmacokinetisch en veiligheidsprofiel van dit geneesmiddel te modelleren. Testen bij konijnen, waarbij gebruik werd gemaakt van enkelvoudige en meervoudige hoge doses, leverden slechts een minimale aanwezigheid in serum en geen tekenen van toxiciteit of huidirritatie op. Extrapolatie van deze gegevens naar een humaan model wees op een verwachte serumspiegel onder de klinische significantie.

humane farmacokinetische testen werden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers waarbij gebruik werd gemaakt van toediening van een enkele dosis en toediening van meerdere doses (stapelen van de dosis) van ColciGel®. Seriële serumbemonstering resulteerde in geen van de proefpersonen in een detecteerbare aanwezigheid van colchicine. Ook hier waren er geen tekenen van toxiciteit of bijwerkingen, waaronder huidirritatie. Deze resultaten ondersteunen de overtuiging dat ColciGel® niet dezelfde mate van geneesmiddelinteracties zal vertonen (via de P450 3A4 leverenzym route) en bijbehorende toxiciteiten die gezien worden bij orale colchicine. Bovendien bieden deze resultaten en de nieuwe toedieningsweg vertrouwen in de bevestiging van minimale gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, zoals gebruikelijk is in de orale formulering. Een proof of concept test in een klein cohort patiënten13 met acuut GF werd uitgevoerd door artsen met ervaring in de behandeling van jicht. De resultaten waren indrukwekkend: alle patiënten ervaren een vermindering van de pijn met 50% of meer binnen 48 uur na de eerste toepassing en verbeterden de pijnverlichting met extra toepassingen. Veel van deze patiënten melden een significante afname van pijn en ontsteking binnen een paar uur na de eerste toepassing. Geen enkele heeft bijwerkingen gemeld, waaronder irritatie van de huid of gastro-intestinale problemen. Deze voorlopige gegevens ondersteunen sterk de werkzaamheid van ColciGel® bij de behandeling van acute jichtaanvallen.

de volgende stap voor Gensco is een postmarketing surveillance studie waarin grotere aantallen patiënten en subgroepen worden onderzocht op variaties in de werkzaamheid en incidentie van gerapporteerde bijwerkingen. Deze postmarketing open label studie bereidt zich momenteel voor op de lancering.

download de PDF voor de volledige samenvatting van het onderzoek van ColciGel®.

Khanna, D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology richtlijnen voor de behandeling van jicht. Deel 2: therapie en Anti-inflammatoire profylaxe van Acute jichtartritis. Artritis Care & Research, vol 64; nr. 10: pp1447-61.
FDA Consumer Update, 9 juli 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Hoge versus lage dosering van orale colchicine voor vroege acute jichtopflakkering: 24-uurs uitkomst van de eerste multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle groep, dosisvergelijking colchicine studie. Artritis Rheum, 2010. 62 (4): p. 1060-8.
Colcrys Package Insert, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Colchicine voor acute jicht (Review). Cochrane Collaboration, 2014 (8): p. 1-41.Morris, I., G. Varughese, en P. Mattingly, Colchicine in jicht. British Medical Journal, 2003. 327: p. 1275-1276.
Borstad, G., et al. Colchicine voor profylaxe van acute opvlammingen bij het starten van allopurinol voor chronische jichtartritis. Journal of Rheumatology, 2004. 31: blz. 2429-2432.
8 Todd, B., et al. Beoordeling van het verband tussen colchicine-therapie en ernstige bijwerkingen. Farmacotherapie, 2012. 32 (11): p. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Nieuw evidence-based colchicine dose-reduction algoritme om colchicine toxiciteit te voorspellen en te voorkomen in de aanwezigheid van cytochroom P450 3A4/P-glycoproteïne remmers. Artritis Rheum, 2011. 63 (8): blz. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Systemische steroïdentherapie voor acute jicht: een klinische studie en overzicht van de literatuur. Semin Artritis Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: formulering van Colchicine zalf voor de behandeling van acute jicht. Singapore Med J 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Elastic liposomal formulation for sustained delivery of colchicine: in Vitro characterization and in Vivo evaluation of anti-jicht activity. AAPS J Vol 11, Nr. 1, maart 2009