Collectine
COLLECTINEN
de collectinen behoren tot een superfamilie van collageenachtige, calciumafhankelijke (C-type) lectinen. De familie omvatte mannose-bindend lectine (ook bekend als mannose-bindend eiwit), en oppervlakteactieve-geassocieerde eiwitten A en D (respectievelijk SP-A en SP-D). Als onderdeel van het aangeboren immuunsysteem, hebben de collectins een belangrijke rol als eerste lijn van verdediging tegen binnenvallende micro-organismen. In dit hoofdstuk zullen we kort ingaan op de rol van SP-A en SP-D in de aangeboren longafweer. Meer diepgaande bespreking van deze pulmonale collectines is te vinden in hoofdstuk 2 van deze tekst.
Longcollectines worden gesynthetiseerd door alveolaire type II-cellen en subgroepen van bronchiolaire epitheliale cellen. Zowel SP-A als SP-D worden afgescheiden in de luchtruimtes door alveolaire type II cellen. Nochtans, bevatten de niet-verharde bronchiolar cellen secretory korrels die SP-A en SP-D bevatten, die voorstellen deze cellen ook collectins in de luchtweg afscheiden. De fundamentele functionele eenheid van collectins is een trimer van proteã nen. In de monomere subeenheid zijn er vier functionele domeinen: het n-terminaal cysteïne-rijk domein, een collageen domein, een coiled-coil nek domein, en een C-terminaal C-type lectine domein (ook bekend als een koolhydraatherkenningsdomein). Selectieve binding van collectinen aan specifieke complexe koolhydraten wordt gemedieerd door het koolhydraatherkenningsdomein en vereist calcium. De mens SP-A wordt geassembleerd als heterotrimers of homotrimers van twee genetisch verschillende kettingstypes, terwijl SP-D als homotrimers wordt geassembleerd. Multimerisatie van de trimers beïnvloedt de bindingsaffiniteit en ligandselectiviteit van SP-A en SP-D. SP-A vormt bij voorkeur hexameren van trimere eenheden (6 × 3 = 18 ketens), terwijl SP-D tetramers (4 × 3 = 12 ketens) vormt.15 Deze n-terminale associatie en cross-linking van de trimere subeenheden maakt het mogelijk om tussen ruimtelijk gescheiden liganden via de C-terminale lectinedomeinen te overbruggen, wat de bindingsaffiniteit en specificiteit verhoogt.
SP-A en SP-D binden aan verschillende polysachariden, fosfolipiden en glycolipide liganden. SP-A bindt aan polysachariden die n-acetylmannosamine of mannose bevatten, bij voorkeur aan glucose en de oppervlakteactieve stof lipidedipalmatoylfosfatidylcholine. SP-D vertoont preferentiële binding aan polysachariden die inositol, maltose en glucose bevatten, bij voorkeur aan mannose en de oppervlakteactieve stof lipidefosfatidylinositol.15 de driedimensionale trimere en oligomere structuren geven SP-A en SP-D extra orden van specificiteit voor deeltjesantigenen en binnenvallende pathogenen. Verscheidene domeinen van de koolhydraatherkenning in collectin oligomer kunnen gelijktijdig aan verschillende ligands op één enkele polysaccharideketen binden, die de bindende aviditeit van het complex aan grotere niveaus verhogen dan door aan enige ligands te binden zou kunnen worden bereikt. SP – A en SP-D interageren met een verscheidenheid van gram-negatieve en gram-positieve organismen, schimmels (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, en Candida albicans), Pneumocystis carinii, verscheidene ademhalingsvirussen met inbegrip van respiratoir syncytial virus, influenza A virus, en cytomegalovirus, en Mycobacterium tuberculosis. SP – A en SP-D interageren met glycoconjugate en / of lipidedelen huidig op het binnenvallen van ziekteverwekkers en met receptoren op gastheercellen en, door deze interactie, verstrekken een aantal gastheerafweerfuncties. Ten eerste kunnen zij micro-organismen agglutineren door de vorming van bruggen tussen verschillende koolhydraatliganden op het celoppervlak. Mannose-bindende lectine kan tot activering van de aanvullingscascade leiden, terwijl SP-A C1q kan binden, die de vorming van actieve complex aanvulling verhinderen. Longcollectines kunnen leiden tot opsonisatie door activering van complement en afzetting van C3 (mannose-bindend lectine) of direct opsonized micro-organismen (SP-A en SP-D). Opsonisatie bemiddeld door SP-A kan tot stimulatie van fagocytose en het doden van ziekteverwekkers leiden. Nochtans, kunnen sommige organismen hun efficiency van besmetting verhogen door SP-A als Trojaans paard te gebruiken om toegang in cellen te krijgen. SP-A en SP-D kunnen de virale infectiviteit veranderen, vermoedelijk door de binding van het virus aan hun oppervlaktereceptoren te blokkeren of door de cellulaire opname te verbeteren en te doden. Tenslotte kunnen SP-A en SP-D de permeabiliteit van bacteriële en schimmelcelmembranen veranderen, resulterend in verbeterd celdodend.16
voor SP-A en SP-D zijn verschillende receptoren op het celoppervlak beschreven, maar weinigen zijn zodanig gekarakteriseerd dat ze begrijpen hoe interacties tussen collectinereceptoren leiden tot cellulaire reacties. SPR-210 (oppervlakteactieve eiwitreceptor, 210 kd) is de best gekarakteriseerde SP-A receptor. Het wordt gevonden op type II cellen en alveolaire macrofagen. C1q-receptoren binden mannose-bindend lectine en SP-A, hoewel hun aanwezigheid en functie in de longen onduidelijk zijn. SP-A is gevonden om met CD14 en TLR4 in wisselwerking te staan, die een rol van SP-A in lps-bemiddelde celreacties voorstellen. Daarnaast kunnen de SP–A-TLR4 interacties belangrijk zijn bij de opname van respiratoir syncytieel virus–F eiwit in de longen. Gp340 is een SP-D bindende proteã ne die tot de familie van scavengerreceptoren (zie later) behoren die SP-A. Ook kunnen binden SP-D is ook getoond om met CD14 in wisselwerking te staan en in de modulatie van LPS-veroorzaakte cytokineversie te functioneren. De wijze van het signaleren door deze receptoren en de rol van SP-A en SP-D in dit signaleren is momenteel in onderzoek.16
naast hun rol bij het binden aan micro-organismen of hun producten, hebben collectinen verschillende andere activiteiten. Ze zijn anti-inflammatoir, functioneren in de regulering van reacties op LPS en andere microbiële producten, opname van apoptotische cellen, en modulatie van oxidant metabolisme en metalloproteïnase expressie. Collectins zijn immunomodulatory, die proliferative reacties van T cellen verminderen en het signaleren via TLRs veranderen. Collectines zijn pro-inflammatoire, het verbeteren van migratie of luchtruimbehoud van fagocyten. Tenslotte, spelen SP-A en SP-D rollen in oppervlakteactieve homeostase, die helpen om cellulaire opname en metabolisme van oppervlakteactieve lipide te regelen en de ruimtelijke organisatie van oppervlakteactieve lipide te veranderen. Daarom spelen SP-A en SP-D belangrijke rollen in zowel de ingeboren als de adaptieve immuunreacties in de long.15
