Combinatie Insulines

Begin: 10 – 20 minuten	Peak: 1-4 uur	Duur: 18 – 24 uur	Oplossing: Bewolkt
Opmerkingen: NovoLog® Mix 70/30 (70% insuline aspart protamine-suspensie en 30% insuline aspart injectie) is een menselijke insuline analoog schorsing die 70% insuline aspart protamine kristallen en 30% oplosbare insuline aspart. Aanbevolen interval tussen inname en aanvang van de maaltijd: 10-20 minuten.
Mengen
Fabrikant: NovoLog Mix 70/30 mag niet gemengd worden met enig ander insulineproduct.

indicaties en gebruik
NovoLog Mix 70/30 is een insuline analoog geïndiceerd voor het verbeteren van de glycemische controle bij patiënten met diabetes mellitus.Belangrijke gebruiksbeperkingen: bij premix-insulines, zoals Novolog mix 70/30, zijn de verhoudingen van snelwerkende en langwerkende insulines vast en maken geen aanpassing van de basale versus prandiale dosis mogelijk.

klinische farmacologie

dosering en toediening

• alleen voor subcutane injectie
  Type 1 DM: dosering binnen 15 minuten voor aanvang van de maaltijd.
  type 2 DM: dosis binnen 15 minuten voor of na het begin van een maaltijd.
• niet intraveneus toedienen.
• niet gebruiken in insuline-infuuspompen.
• moet onmiddellijk voor gebruik worden geresuspendeerd.
• Extra informatie

DOSERING VORMEN EN STERKTES
Elke presentatie bevat 100 Eenheden insuline aspart per mL (U-100) (3)
– 10 mL flacons
– 3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen

CONTRA-indicaties

• niet gebruiken tijdens episodes van hypoglykemie
• niet gebruiken bij patiënten met een overgevoeligheid voor NovoLog Mix 70/30 of een van de hulpstoffen

WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN

• NovoLog Mix 70/30 mag niet gemengd worden met enig andere insuline product. Hypoglykemie is de meest voorkomende bijwerking van insulinetherapie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen bij alle diabetespatiënten. Iedere wijziging van de insulinedosis dient met voorzichtigheid plaats te vinden en uitsluitend onder medisch toezicht.
• insuline kan hypokaliëmie veroorzaken, vooral wanneer het wordt toegediend in omstandigheden met een slechte glycemische controle. Wees voorzichtig bij patiënten met een predispositie voor hypokaliëmie. Zoals alle insulines kan de behoefte aan NovoLog Mix 70/30 verminderd zijn bij patiënten met een nier-of leverfunctiestoornis.
• ernstige, levensbedreigende, gegeneraliseerde allergie, waaronder anafylaxie, kan optreden met insulineproducten, waaronder NovoLog Mix 70/30.
• aanvullende informatie

bijwerkingen
bijwerkingen waargenomen bij insulinetherapie zijn hypoglykemie, allergische reacties, lokale reacties op de injectieplaats, lipodystrofie, rash en pruritus.
neem contact op met Novo Nordisk Inc. bij 1-800-727-6500 of FDA bij 1-800-FDA-1088 of www.fda.gov/medwatch aanvullende informatie.

DRUG INTERACTIONS

• The following may increase the blood glucose lowering effect and susceptibility to hypoglycemia: oral antidiabetic products, pramlintide, ACE inhibitors, disopyramide, fibrates, fluoxetine, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, propoxyphene, salicylates, somatostatin analog (e.g. octreotide), sulfonamide antibiotics.
• The following may reduce the blood-glucose-lowering effect: corticosteroids, niacin, danazol, diuretics, sympathomimetic agents (e.g. epinefrine, salbutamol, terbutaline), isoniazide, fenothiazine derivaten, somatropine, schildklierhormonen, oestrogenen, progestagenen (bijv. in orale anticonceptiva), atypische antipsychotica. Bètablokkers, clonidine, lithiumzouten en alcohol kunnen het bloedglucoseverlagende effect van insuline potentiëren of verzwakken. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, gevolgd door hyperglycemie. De symptomen van hypoglykemie kunnen verminderd of afwezig zijn bij patiënten die sympathicolytische producten gebruiken, zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine.

aanvoer/opslag en hantering

dosering en toediening

dosering
NovoLog Mix 70/30 is een insuline-analoog met een eerder intredende werking en een gemiddelde werkingsduur in vergelijking met de basale humane insuline premix. De toevoeging van protamine aan de snelwerkende insuline-analoog van aspart (NovoLog) resulteert in een insulineactiviteit die 30% kortwerkend en 70% langwerkend is. NovoLog Mix 70/30 wordt gewoonlijk tweemaal daags toegediend (waarbij elke dosis bedoeld is voor 2 maaltijden of een maaltijd en een tussendoortje). De dosering van NovoLog Mix 70/30 moet worden geïndividualiseerd. Het schriftelijke recept voor NovoLog mix 70/30 dient de volledige naam te bevatten, om verwarring met NovoLog (insuline aspart) en Novolin 70/30 (humane premix) te voorkomen.

NovoLog Mix 70/30 moet gelijkmatig wit en troebel zijn. Gebruik het niet als het er helder uitziet of als het vaste deeltjes bevat. NovoLog Mix 70/30 mag niet worden gebruikt na de gedrukte vervaldatum.

NovoLog Mix 70/30 moet worden toegediend door middel van subcutane injectie in de buik, bil, dij of bovenarm. De werking van NovoLog mix 70/30 treedt sneller in dan die van humane insuline premix 70/30 en dient bij patiënten met type 1 diabetes binnen 15 minuten voor aanvang van de maaltijd te worden toegediend. Bij patiënten met type 2 diabetes moet dosering plaatsvinden binnen 15 minuten voor of na het begin van de maaltijd. De injectieplaats dient te worden afgewisseld binnen hetzelfde gebied om het risico op lipodystrofie te verminderen. Zoals bij alle insulines kan de werkingsduur variëren afhankelijk van de dosis, injectieplaats, doorbloeding, temperatuur en mate van lichamelijke activiteit.Novolog Mix 70/30 mag niet intraveneus worden toegediend of in insuline-infuuspompen worden gebruikt. De doseringsschema ‘ s van NovoLog Mix 70/30 variëren per patiënt en dienen bepaald te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die bekend is met de door de patiënt aanbevolen doelen van de glucosebehandeling, metabole behoeften, eetgewoonten en andere leefstijlvariabelen.

resuspensie
NovoLog Mix 70/30 is een suspensie die visueel moet worden gecontroleerd en onmiddellijk voor gebruik moet worden geresuspendeerd. De injectieflacon NovoLog Mix 70/30 dient 10 keer voorzichtig in horizontale positie in uw handen te worden gerold om deze te mengen. De procedure voor het rollen moet worden herhaald totdat de suspensie gelijkmatig wit en troebel is. Injecteer onmiddellijk. Het mengen gaat makkelijker wanneer de insuline de kamertemperatuur heeft bereikt.

NovoLog Mix 70/30 FlexPen moet 10 keer voorzichtig tussen uw handen worden gerold in een horizontale positie. Draai daarna het NovoLog Mix 70/30 FlexPen ondersteboven zodat het glazen bolletje van de ene naar de andere kant van het reservoir gaat. Doe dit minstens 10 keer. De procedure voor het rollen en draaien moet worden herhaald totdat de suspensie gelijkmatig wit en troebel is. Injecteer onmiddellijk. Draai vóór elke volgende injectie het wegwerpbare NovoLog-mengsel 70/30 FlexPen ten minste 10 keer ondersteboven, zodat het glazen bolletje van de ene kant van het reservoir naar de andere kant beweegt en totdat de suspensie gelijkmatig wit en troebel is. Injecteer onmiddellijk.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel

toediening
de kort en langwerkende bestanddelen van insulinemengsels, inclusief NovoLog-mengsel 70/30, kunnen niet onafhankelijk worden getitreerd. Omdat NovoLog Mix 70/30 tussen 1-4 uur na injectie een maximale farmacodynamische activiteit heeft, moet het binnen 15 minuten na aanvang van de maaltijd worden toegediend. De dosis insuline die nodig is voor een adequate glycemische controle voor een van de maaltijden kan leiden tot hyper – of hypoglykemie voor de andere maaltijd. Het farmacodynamische profiel kan ook ontoereikend zijn voor patiënten die vaker maaltijden nodig hebben. Novolog Mix 70/30 mag niet gemengd worden met enig ander insulineproduct.

NovoLog Mix 70/30 dient niet intraveneus te worden gebruikt.Novolog Mix 70/30 mag niet in insuline-infuuspompen worden gebruikt.

glucosecontrole wordt aanbevolen bij alle patiënten met diabetes. Iedere wijziging van de insulinedosis dient met voorzichtigheid plaats te vinden en uitsluitend onder medisch toezicht. Overschakelen van het ene insulineproduct op het andere of overschakelen van de insulinesterkte kan een wijziging van de dosering noodzakelijk maken. Veranderingen kunnen ook nodig zijn tijdens ziekte, emotionele stress en andere fysiologische stress naast veranderingen in maaltijden en lichaamsbeweging.

de farmacokinetische en farmacodynamische profielen van alle insulines kunnen veranderen door de injectieplaats en de mate van vascularisatie op de injectieplaats. Roken, temperatuur en lichaamsbeweging dragen bij aan variaties in de bloedstroom en insulineabsorptie. Deze en andere factoren dragen bij tot Inter-en intrapatiëntvariabiliteit.

naalden en NovoLog Mix 70/30 FlexPen mogen niet met anderen gedeeld worden.Hypoglykemie
hypoglykemie is de meest voorkomende bijwerking van insulinetherapie, inclusief NovoLog Mix 70/30. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid en/of convulsies en kan resulteren in tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood. Ernstige hypoglykemie die de hulp van een andere persoon nodig heeft en / of parenterale glucose-infusie of glucagontoediening is waargenomen in klinische onderzoeken met insuline, waaronder onderzoeken met NovoLog Mix 70/30.

het tijdstip van hypoglykemie kan het werkingsprofiel van de insulineformulering weerspiegelen. Andere factoren, zoals veranderingen in de inname van de voeding (bijv., hoeveelheid voedsel of timing van de maaltijden), injectieplaats, lichaamsbeweging, en gelijktijdige medicijnen kunnen ook het risico op hypoglykemie . Zoals bij alle insulines geldt, moet u voorzichtig zijn bij patiënten met hypoglykemie zonder dat u zich er bewust van bent en bij patiënten die gepredisponeerd kunnen zijn voor hypoglykemie (bijv. patiënten die vasten of die een onregelmatige voedselinname hebben). Het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en te reageren kan worden verminderd als gevolg van hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar dit vermogen vooral belangrijk is, zoals bij het besturen van voertuigen of bedienen van machines.

snelle veranderingen in serumglucosespiegels kunnen symptomen van hypoglykemie veroorzaken bij personen met diabetes, ongeacht de glucosewaarde. Vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen verschillend of minder uitgesproken zijn onder bepaalde voorwaarden, zoals lange duur van diabetes, diabetische zenuwziekte, het gebruik van medicijnen zoals bètablokkers, of intensievere diabetes controle .

hypokaliëmie
alle insulineproducten, inclusief NovoLog Mix 70/30, veroorzaken een verschuiving van kalium van de extracellulaire naar de intracellulaire ruimte, mogelijk leidend tot hypokaliëmie die, indien onbehandeld, ademhalingsverlamming, ventriculaire aritmie en overlijden kan veroorzaken. Wees voorzichtig bij patiënten die risico lopen op hypokaliëmie (bijv. patiënten die kaliumverlagende medicijnen gebruiken of patiënten die medicijnen gebruiken die gevoelig zijn voor kaliumconcentraties).

nierfunctiestoornis
er zijn geen klinische of farmacologische studies uitgevoerd met NovoLog Mix 70/30 bij diabetespatiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornis. Net als bij andere insulines kan de behoefte aan NovoLog Mix 70/30 verminderd zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis .

leverfunctiestoornis
er zijn geen klinische of farmacologische studies uitgevoerd met NovoLog Mix 70/30 bij diabetespatiënten met verschillende mate van leverfunctiestoornis. Net als bij andere insulines kan de behoefte aan NovoLog Mix 70/30 afnemen bij patiënten met een leverfunctiestoornis .Overgevoeligheid en allergische reacties
lokale reacties – net als bij andere insulinetherapie kunnen patiënten reacties ervaren zoals erytheem, oedeem of pruritus op de injectieplaats van NovoLog Mix 70/30. Deze reacties verdwijnen gewoonlijk na een paar dagen tot een paar weken, maar in sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de behandeling met NovoLog mix 70/30 te stoppen. In sommige gevallen kunnen deze reacties gerelateerd zijn aan het insulinemolecuul, andere bestanddelen van het insulinepreparaat waaronder protamine en cresol, bestanddelen van huidreinigingsmiddelen of injectietechnieken. Gelokaliseerde reacties en gegeneraliseerde myalgia ‘ s zijn gemeld bij het gebruik van cresol als injecteerbare hulpstof.Systemische reacties-minder vaak, maar potentieel ernstiger, is een gegeneraliseerde allergie voor insuline, dat huiduitslag (inclusief pruritus) over het gehele lichaam, kortademigheid, piepende ademhaling, bloeddrukdaling, snelle pols, of transpireren kan veroorzaken. Ernstige gevallen van gegeneraliseerde allergie, waaronder anafylactische reactie, kunnen levensbedreigend zijn.

productie van antilichamen
zowel specifieke insuline-antistoffen als kruisreagerende insuline-antistoffen werden gecontroleerd in een 3 maanden durende open-label comparatorstudie als in een langetermijn extensiestudie. Veranderingen in kruisreactieve antilichamen kwamen vaker voor na Novolog-Mix 70/30 dan met Novolin 70/30, maar deze veranderingen correleerden niet met verandering in HbA1c of verhoging van de insulinedosis. De klinische significantie van deze antilichamen is niet vastgesteld. De antilichamen namen niet verder toe na langdurige blootstelling (>6 maanden) aan NovoLog Mix 70/30.

bijwerkingen
ervaring in klinische studies

klinische studies worden uitgevoerd in zeer uiteenlopende opzet, daarom is het mogelijk dat de in een klinische studie gemelde bijwerkingen niet gemakkelijk vergeleken kunnen worden met de in een andere klinische studie gemelde bijwerkingen en niet overeenkomen met de daadwerkelijk waargenomen percentages in de klinische praktijk.Hypoglykemie
hypoglykemie is de meest waargenomen bijwerking bij patiënten die insuline gebruiken, waaronder NovoLog Mix 70/30. NovoLog Mix 70/30 mag niet worden gebruikt tijdens episoden van hypoglykemie.Intensivering of snelle verbetering van de glucosecontrole is in verband gebracht met voorbijgaande, reversibele oftalmologische refractiestoornis, verergering van diabetische retinopathie en acute pijnlijke perifere neuropathie. Echter, langdurige glycemische controle vermindert het risico op diabetische retinopathie en neuropathie.

lipodystrofie
langdurig gebruik van insuline, inclusief NovoLog Mix 70/30, kan lipodystrofie veroorzaken op de plaats van herhaalde insuline-injecties. Lipodystrofie omvat lipohypertrofie (verdikking van vetweefsel) en lipoatrofie (dunner worden van vetweefsel) en kan de insulineabsorptie beïnvloeden. Wissel de insuline-injectieplaatsen af binnen hetzelfde gebied om het risico op lipodystrofie te verminderen. Gewichtstoename

gewichtstoename
gewichtstoename kan optreden bij sommige insulinebehandelingen, waaronder NovoLog Mix 70/30, en wordt toegeschreven aan de anabole effecten van insuline en de afname van glycosurie.

perifeer oedeem
insuline kan natriumretentie en oedeem veroorzaken, vooral als een voordien slechte stofwisselingsregulering verbeterd wordt door een intensievere insulinetherapie.

klinische farmacologie

werkingsmechanisme
de primaire activiteit van NovoLog Mix 70/30 is de regulering van het glucosemetabolisme. Insulines, waaronder NovoLog Mix 70/30, binden zich aan de insuline receptoren op spier -, lever-en vetcellen en verlagen de bloedglucose door de cellulaire opname van glucose te vergemakkelijken en tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever te remmen.In studies bij normale vrijwilligers en diabetespatiënten treedt NovoLog Mix 70/30 eerder in werking dan humane premix 70/30. De werking treedt tussen 10-20 minuten in voor NovoLog-Mix 70/30, vergeleken met 30 minuten voor Novolin 70/30. De gemiddelde ± SD tijd tot piekactiviteit voor NovoLog Mix 70/30 is 2,4 ± 0,8 uur vergeleken met 4,2 ± 0,4 uur voor Novolin 70/30. De werkingsduur kan zo lang zijn als 24 uur

farmacokinetiek
de enkelvoudige substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op positie B28 in insuline aspart (NovoLog) vermindert de neiging van het molecuul om hexameren te vormen, zoals waargenomen met kortwerkende humane insuline. De snelle absorptie-eigenschappen van NovoLog worden gehandhaafd door NovoLog Mix 70/30. De insuline aspart in het opgeloste bestanddeel van NovoLog Mix 70/30 wordt sneller uit de subcutane laag opgenomen dan kortwerkende humane insuline. De resterende 70% is kristallijn als insuline aspart protamine, met een verlengd absorptieprofiel na subcutane injectie.Biologische beschikbaarheid en absorptie – de relatieve biologische beschikbaarheid van NovoLog Mix 70/30 vergeleken met NovoLog en Novolin 70/30 geeft aan dat de insulines in vergelijkbare mate worden geabsorbeerd. In euglycemische clampstudies bij gezonde vrijwilligers (n=23) na toediening van NovoLog Mix 70/30 (0,2 e/kg) werd na 60 minuten een gemiddelde maximale serumconcentratie (Cmax) van 23,4 ± 5,3 me/L bereikt. De gemiddelde halfwaardetijd (t1/2) van NovoLog mix 70/30 was ongeveer 8 tot 9 uur. De seruminsulinespiegels keerden 15 tot 18 uur na een subcutane dosis NovoLog Mix 70/30 terug naar de uitgangswaarde. Vergelijkbare gegevens werden gezien in een afzonderlijke euglycemische clampstudie bij gezonde vrijwilligers (n=24) na toediening van NovoLog Mix 70/30 (0,3 e/kg). Na 85 minuten werd een Cmax van 61,3 ± 20,1 me/L bereikt. 12 uur na een subcutane dosis keerden de seruminsulinespiegels terug naar de uitgangswaarde.

de Cmax en de area under the insuline concentration-time curve (AUC) na toediening van NovoLog Mix 70/30 waren ongeveer 20% hoger dan die na toediening van Novolog 70/30

distributie en eliminatie – NovoLog heeft een lage binding aan plasma-eiwitten, 0 tot 9%, vergelijkbaar met kortwerkende humane insuline. Na subcutane toediening bij normale mannelijke vrijwilligers (n=24) werd NovoLog sneller geëlimineerd dan kortwerkende humane insuline met een gemiddelde schijnbare halfwaardetijd van 81 minuten vergeleken met 141 minuten voor kortwerkende humane insuline.

het effect van geslacht, leeftijd, obesitas, etnische oorsprong, nier-en leverfunctiestoornissen, zwangerschap of roken op de farmacodynamiek en farmacokinetiek van NovoLog Mix 70/30 is niet onderzocht.

hoe wordt geleverd / opslag en verwerking
Hoe wordt geleverd
NovoLog-Mix 70/30 is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten: elke presentatie bevat 100 eenheden insuline aspart per mL (E-100).

10 mL injectieflacons-NDC 0169-3685-12
3 mL NovoLog-Mix 70/30 FlexPen-NDC 0169-3696-19

NovoLog-Mix 70/30 injectieflacons en NovoLog-Mix 70/30 FlexPen zijn latexvrij.

aanbevolen opslag
ongebruikte NovoLog-Mix 70/30 moet in de koelkast tussen 2°C en 8°C worden bewaard. Niet bewaren in de vriezer of direct naast het koelelement van de koelkast. Novolog Mix 70/30 niet in de vriezer bewaren of Novolog Mix 70/30 niet gebruiken als het bevroren is geweest.

injectieflacons :na het eerste gebruik mag een injectieflacon gedurende maximaal 28 dagen worden bewaard bij temperaturen beneden 30°C, maar mag niet worden blootgesteld aan overmatige hitte of zonlicht. Open injectieflacons mogen in de koelkast worden bewaard.

niet-gereduceerde flacons kunnen worden gebruikt tot de vervaldatum die op het etiket staat vermeld als ze in de koelkast worden bewaard. Bewaar ongebruikte injectieflacons in de doos zodat ze schoon en beschermd tegen licht blijven.

NovoLog-Mix 70/30 FlexPen: wanneer een NovoLog-Mix 70/30 FlexPen eenmaal is doorboord, moet het gedurende maximaal 14 dagen worden bewaard bij temperaturen beneden 30°C, maar mag het niet worden blootgesteld aan overmatige hitte of zonlicht. Een in gebruik zijnde NovoLog-Mix 70/30 FlexPen mag niet in de koelkast worden bewaard. Houd het wegwerpbare NovoLog Mix 70/30 FlexPen uit de buurt van directe hitte en zonlicht. Een niet-gepunctureerde NovoLog-Mix 70/30 FlexPen kan worden gebruikt tot de vervaldatum die op het etiket staat vermeld als ze in de koelkast worden bewaard. Bewaar het ongebruikte NovoLog-mengsel 70/30 FlexPen in de doos zodat het schoon en beschermd blijft tegen licht.

Deze opslag in de volgende tabel samengevat

	Niet in gebruik (in ongeopende verpakking) kamertemperatuur (beneden 30°C)	Niet in gebruik (in ongeopende verpakking) bewaard (2°C – 8°C )	In gebruik (geopend) kamertemperatuur (beneden 30°C)
10 mL flacon	28 dagen	Tot de vervaldatum van	28 dagen (koel – /kamertemperatuur)
3mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen	14 dagen	Tot de vervaldatum van	14 dagen (niet in de koelkast)