Combivent

farmacotherapeutische groep: Adrenergica in combinatie met anticholinergica voor obstructieve luchtwegaandoeningen. ATC-Code: R03AL02.
farmacologie: farmacodynamiek: werkingsmechanisme: ipratropiumbromide is een quaternaire ammoniumverbinding met anticholinerge (parasympatholytische) eigenschappen. In niet-klinische studies lijkt het vagaal gemedieerde reflexen te remmen door de werking van acetylcholine, het zendermiddel dat vrijkomt uit de nervus vagus, tegen te werken. Anticholinergica verhinderen de verhoging van intracellular concentratie van ca++ die door interactie van acetylcholine met de muscarinicreceptor op bronchiale vlotte spier wordt veroorzaakt. CA++ release wordt gemedieerd door het tweede messenger systeem bestaande uit IP3 (inositoltrifosfaat) en DAG (diacylglycerol).
de bronchodilatatie na inhalatie van ipratropiumbromide is voornamelijk lokaal en lokaal specifiek voor de longen en niet systemisch van aard.
Salbutamolsulfaat is een bèta‐2-adrenerge stof die inwerkt op de gladde spieren van de luchtwegen, resulterend in ontspanning. Salbutamol ontspant alle gladde spieren van de trachea naar de terminale bronchiolen en beschermt tegen alle bronchoconstrictor uitdagingen.
COMBIVENT zorgt voor de gelijktijdige afgifte van ipratropiumbromide en salbutamolsulfaat, waardoor het additieve effect op zowel muscarine‐als bèta-2-adrenerge receptoren in de longen ontstaat, wat resulteert in een bronchodilatatie die superieur is aan die van elk afzonderlijk middel.
pediatrische patiënten: COMBIVENT is niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
Klinische Onderzoeken: Gecontroleerde studies bij patiënten met reversibel bronchospasme hebben aangetoond dat COMBIVENT een groter bronchodilaterend effect heeft dan elk van de componenten en er was geen versterking van bijwerkingen.Farmacokinetiek :vanuit een farmacokinetisch perspectief is de werkzaamheid waargenomen in klinische studies met combivent pressurized inhalation, suspension pulmonary te wijten aan een lokaal effect op de long na inhalatie.
na inhalatie wordt in het algemeen 10 tot 39% van een dosis gedeponeerd in de longen, afhankelijk van de formulering, de inhalatietechniek en het hulpmiddel, terwijl de rest van de afgegeven dosis wordt gedeponeerd in het mondstuk, de mond en het bovenste deel van de luchtwegen (orofarynx). Het gedeelte van de dosis dat in de longen wordt afgezet, bereikt de bloedsomloop snel (binnen enkele minuten). De hoeveelheid van de werkzame stof die in de orofarynx wordt afgezet, wordt langzaam doorgeslikt en passeert het maagdarmkanaal. Daarom is de systemische blootstelling een functie van zowel orale als longbeschikbaarheid.
gelijktijdige toediening van ipratropiumbromide en salbutamolsulfaat potentieert de systemische absorptie van beide componenten niet en daarom is de additieve activiteit van COMBIVENT te wijten aan het gecombineerde lokale effect op de longen na inhalatie.
Ipratropium: absorptie: cumulatieve renale excretie (0-24 uur) van ipratropium (moederverbinding) komt overeen met ongeveer 46% van een intraveneus toegediende dosis, minder dan 1% van een orale dosis en ongeveer 3-4% van een geïnhaleerde dosis. Op basis van deze gegevens wordt de totale systemische biologische beschikbaarheid van orale en geïnhaleerde doses ipratropiumbromide geschat op respectievelijk 2% en 7 tot 9%. Rekening houdend met dit alles dragen ingeslikte dosisgedeelten van ipratropiumbromide niet relevant bij aan de systemische blootstelling.Distributie: kinetische parameters die de dispositie van ipratropium beschrijven, werden berekend op basis van plasmaconcentraties na i.v. toediening. Er wordt een snelle bifasische daling van de plasmaconcentraties waargenomen.
het schijnbare distributievolume bij steady‐state (Vdss) is ongeveer 176 L≈(2,4 L/kg). Het medicijn is minimaal (minder dan 20%) gebonden aan plasma-eiwitten. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat het quaternaire amine ipratropium de placenta of de bloed‐hersenbarrière niet passeert.
biotransformatie: de halfwaardetijd van de terminale eliminatiefase is ongeveer 1,6 uur. Ipratropium heeft een totale klaring van 2,3 L/min en een renale klaring van 0,9 L / min. Na intraveneuze toediening wordt ongeveer 60% van een dosis gemetaboliseerd, het grootste deel waarschijnlijk door oxidatie in de lever.
eliminatie: In een excretiebalansstudie bedroeg de cumulatieve renale excretie (6 dagen) van geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit (inclusief de oorspronkelijke verbinding en alle metabolieten) 72,1% na intraveneuze toediening, 9,3% na orale toediening en 3,2% na inhalatie. De totale via de feces uitgescheiden radioactiviteit was 6,3% na intraveneuze toediening, 88,5% na orale toediening en 69,4% na inhalatie. Wat betreft de uitscheiding van geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit na intraveneuze toediening, vindt de belangrijkste uitscheiding via de nieren plaats. De halfwaardetijd voor eliminatie van geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit (moederverbinding en metabolieten) is 3,6 uur. De belangrijkste metabolieten in de urine binden slecht aan de muscarinereceptor en moeten als ineffectief worden beschouwd.
Salbutamol: absorptie en distributie: Salbutamol wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening, hetzij via de inhalatie, hetzij via de maag, en heeft een orale bioavalability van ongeveer 50%. Gemiddelde piekplasmaconcentraties van 492 pg / mL treden op binnen drie uur na inhalatie van COMBIVENT. Kinetische parameters werden berekend op basis van plasmaconcentraties na i.v. toediening. Het schijnbare distributievolume (Vz) is ongeveer 156 L (≈2,5 L/kg). Slechts 8% van het medicijn is gebonden aan plasma-eiwitten. In niet-klinische studies worden concentraties van ongeveer 5% van de plasmaspiegel van salbutamol gevonden in de hersenen. Echter, deze hoeveelheid vertegenwoordigt waarschijnlijk de verdeling van de stof in het extracellulaire water van de hersenen.
biotransformatie en eliminatie: Na deze eenmalige geïnhaleerde toediening wordt ongeveer 27% van de geschatte dosis van het mondstuk onveranderd uitgescheiden in de 24‐uurs urine. De gemiddelde terminale halfwaardetijd is ongeveer 4 uur met een gemiddelde totale klaring van 480 mL/min en een gemiddelde renale klaring van 291 mL / min.
Salbutamol wordt geconjugeerd gemetaboliseerd tot salbutamol-4′-o-sulfaat. Het R (-) – enantiomeer van salbutamol (levosalbutamol) wordt bij voorkeur gemetaboliseerd en wordt daarom sneller uit het lichaam geklaard dan het S (+) – enantiomeer. Na intraveneuze toediening was de uitscheiding in de urine na ongeveer 24 uur volledig. Het grootste deel van de dosis werd uitgescheiden als de oorspronkelijke verbinding (64,2%) en 12,0% werd uitgescheiden als sulfaatconjugaat. Na orale toediening was de uitscheiding in de urine van onveranderd geneesmiddel en sulfaatconjugaat respectievelijk 31,8% en 48,2% van de dosis.