Comparison of the Effect of lidocaïne versus a lidocaïne-Bupivacaine Combination in a Periprostatic Nerve Block Undergoing Transrectal Ultrasound-Guided Prostate biopsie: A Double-Blind Randomized Controlled Trial

Abstract

Inleiding: Om te bepalen of een combinatie van het langwerkende lokale verdovingsmiddel, bupivacaine, en lidocaine beter is dan Lidocaine alleen in de pijncontrole op lange termijn, die een kortwerkend verdovingsmiddel is. Materialen en methoden: in groep 1 werd periprostatisch zenuwblok toegepast op beide neurovasculaire gebieden met 2% lidocaïne (5 ml) in een isotone oplossing (5 ml). In groep 2 werd de combinatie van 2% lidocaïne (5 ml) en 5 mg/ml bupivacaine (5 ml) gebruikt voor de PPNB. Resultaten: In de eerste 30 minuten waren de gemiddelde VAS-scores van groep 1 en 2 respectievelijk 2,1 ± 0,2 en 1,2 ± 0,1 (p = 0,002). VAS scores van groep II bepaald op 1, 2, 4, 6, en 8 uur na de biopsie waren significant lager omdat het was (P conclusie: terwijl periprostatische zenuwblok voor late fase pijn controle, het toepassen van een combinatie van een langwerkend lokaal verdovingsmiddel, zoals bupivacaine, is effectief in termen van pijn controle en patiënt comfort.

© 2016 S. Karger AG, Bazel

Inleiding

prostaatkanker (PCa) is de meest voorkomende kanker bij mannen in westerse landen . Een prostaatbiopsie werd voor het eerst uitgevoerd in de jaren 1930 onder leiding van de vingers; biopten werden later uitgevoerd door middel van een transperineale benadering en uiteindelijk een transrectale procedure zoals gedefinieerd door Astraldi . De factoren die pijn veroorzaken tijdens een prostaatbiopsie omvatten: binnenkomst van een transrectale echografie (TRUS) sonde in het rectum, de TRUS sonde inwendige bewegingen, de grootte en geometrie van de sonde, het passeren van een naald door zowel de rectale wand en prostaat capsule, en pijnen geassocieerd met het ophalen van kernbiopten.

de top van de prostaat is de pijnlijkste plaats tijdens de biopsie. De reden hiervoor is dat de innervatie van de anorectale mucosa onder de dentaatlijn overwegend somatisch zenuwweefsel is . Tijdens een prostaatbiopsie, sinds biopsie naalden passeren de rectale wand over de dentaatlijn, waar de sensaties worden verminderd, de meerderheid van de pijn wordt geassocieerd met de penetratie van de naald in de capsule van de prostaat. De zenuwvezels afkomstig van de presacrale en hypogastrische plexus zijn verdeeld in takken van de prostaat plexus en ze hebben een cursus samen met prostaat vasculaire pedicles. Posterolaterale zenuwvezels worden verondersteld de belangrijkste bron van innervatie voor de prostaat te zijn . Direct contact van de naald met zenuwen kan ook pijn veroorzaken .

Prostaatbiopten zijn uitgevoerd met verschillende methoden van anesthesie en analgesie. Intrarectal lokale anesthesie, periprostatic zenuwblok, intraprostatic anesthesie, bekkenvlechtblok, een caudal blok, en een pudendal zenuwblok zijn enkele van de gebruikte methodes. Bovendien worden niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, tramadol, propofol, midazolam en azote oxide + zuurstof gebruikt voor analgesie en anesthesie. Onder deze, zijn de het meest meestal gebruikte methodes periprostatische zenuwblokken en rectale Lidocaine geltoepassingen . De huidige protocollen suggereren de combinatie van periprostatic zenuwblok (PPNB) en intrarectal lokale anesthesie vóór prostate biopsie aangezien deze een zeer efficiënte pijncontrole tijdens de biopsie verstrekken.

materialen en methoden

na ethische goedkeuring werden in totaal 200 patiënten geïncludeerd die een biopsie onder leiding van de TRUS hadden ondergaan. Alle patiënten werden in het programma opgenomen vanwege een abnormaal digitaal rectaal onderzoek en/of een verhoogde PSA-spiegel (≥ 4 ng/ml). Patiënten met neurologische aandoeningen die verminderde perianale en/of rectale sensaties veroorzaken, die met een allergie tegen lidocaïne of andere geneesmiddelen, of pathologieën die de pijn geassocieerd met een biopsie, zoals een anale spleet, konden verhogen, werden uitgesloten van de studie. De medicatie van patiënten die aspirine en anticoagulantia gebruikten, werd een week voor de biopsie stopgezet. Na het bepalen van de noodzaak van een prostaatbiopsie en het ontvangen van standaard informed consent formulieren van patiënten, werden de patiënten geïnformeerd over de details van het onderzoek. Een tweede toestemmingsformulier werd genomen van patiënten die hadden ingestemd om vrijwillig aan de studie deel te nemen. Een periprostatic zenuwblok werd gebruikt als methode van anesthesie en werd toegepast door een injectie in de hoek tussen de bilaterale basale voorstanderklier en de zaadblaasjes.

patiënten werden willekeurig verdeeld in 2 groepen. In Groep I werd periprostatisch blok aangebracht op beide neurovasculaire gebieden met 2% lidocaïne (5 ml) in een isotone oplossing (5 ml). In groep 2 werd de combinatie van 2% lidocaïne (5 ml) en 5 mg/ml bupivacaine (5 ml) gebruikt voor de PPNB. Beide verdovingsmiddelenoplossingen die in deze studie worden gebruikt hadden dezelfde kleur en Hoeveelheid 10 ml. Het verdovingsgehalte was onbekend bij zowel de biopsiepatiënten als de urologen. De biopsie en de patiënt follow-ups werden uitgevoerd door dezelfde uroloog (A. H. Y). De oplossingen werden in een aparte omgeving voorbereid door een verpleegkundige. TRUS en biopsie processen werden uitgevoerd met een volautomatische biopsie naald met behulp van de endoprobe (we gebruikten end fire probe) van een General Electric LOGIQ P5 merk redelijk formaat ultrasound apparaat op 6,5 MHz, terwijl de patiënt in de linker laterale decubitus positie met gebogen knieën en heup. De patiënten namen 30 minuten voorafgaand aan de biopsie voor profylaxe 2 g cefazoline en gebruikten 500 mg ciprofloxacine en 500 mg metronidazol gedurende 5 dagen na de biopsie. Het comfort van de patiënt is een belangrijke factor in TRUS-geleide prostaatbiopsie. We voerden patiëntvoorbereiding en positionering uit als richtlijnen. We gebruikten smering voor instrumenten bij het plaatsen van de sonde. Wij gebruikten ook actuele anesthesie met Prilocaine-Lidocaine room toegepast op de anale ring. 5 minuten voor de biopsie werd een PPNB uitgevoerd. Een 22-gauge chiba naald werd gebruikt voor de verdoving injectie. Na het plaatsen van de sonde werden de transversale en sagittale vlakken van de prostaat gecontroleerd en werd het prostaatvolume gemeten. Asymmetrie of hypoechoã sche gebieden werden bepaald. De biopsie procedure werd uitgevoerd met een bard merk 18 gauge 25 cm volautomatische Tru-Cut biopsie naald. Patiënten werd gevraagd om de pijn te definiëren met een 10-punts visuele analoge schaal (VAS), die eerder in detail aan hen was uitgelegd. De duur van de biopsie procedure werd bepaald als de tijd besteed tussen het plaatsen van de sonde en later het verwijderen van de sonde na het voltooien van de laatste biopsie. De pijn onderzoek werd uitgevoerd tijdens het plaatsen van de sonde, het nemen van de biopsie, op 30 minuten, op 1 uur, 2 uur, 4 uur, en op 8 uur na de procedure door vas scoren. Na 8 uur werd aan de patiënten gevraagd of indien nodig nog een biopsie kon worden uitgevoerd.

complicaties na 8 uur en 48 uur (bijv. anale bloeding, hematurie, infectie) na de biopsie werden onderzocht. Maar de volgende dagen werden die complicaties gemakkelijk behandeld. Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS-software voor Windows 17. Pearson ‘s chi-kwadraat test, Fisher’ s chi-kwadraat test, en een Mann-Whitney U test werden gebruikt in de statistische analyses. Een p-waarde van < 0,05 werd statistisch significant geacht. De toereikendheid van het aantal patiënten werd beoordeeld aan de hand van een power-analyse.

resultaten

in Groep 1 (lidocaïne) waren er in totaal 91 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 68,8 ± 1,1 jaar. In groep 2 (lidocaïne + bupivacaine) waren er 109 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 68,1 ± 0,9 jaar. In Groep 1 werden extended biopten van 14-core genomen bij 87 patiënten, en biopten van 24-core verzadiging werden genomen bij 4 patiënten bij wie de eerste biopsie ofwel atypische kleine acinaire proliferatie (ASAP) of prostaatintrafitheliale neoplasie (PIN) optrad. In groep 2 werden 14-core uitgebreide biopten genomen van 102 patiënten en 24-core verzadigingsbiopten genomen van zeven patiënten bij wie de eerste biopsie zo snel mogelijk of PIN werd bepaald. Bovendien waren de gemiddelde prostaatvolumes van patiënten in Groep 1 en 2 respectievelijk 90,6 ± 5,6 ml en 83,8 ± 4,2 ml. De gemiddelde PSA-waarden voor groep 1 en 2 waren respectievelijk 21,2 ± 3,5 ng/ml en 27,6 ± 3,9 ng / ml. De gemiddelde biopsie tijd in beide groepen was 4,2 min. Er waren overeenkomsten tussen de groepen in termen van PSA-waarden, prostaat volume, biopsie tijd, en demografische gegevens. Prostaatvolumes van de patiënten per groep, PSA, duur van de biopsie, leeftijd van de patiënt, gewicht van de patiënt, gemiddelde lengte van de patiënt en standaardafwijkingen zijn samengevat in Tabel 1.

vanaf het eerste moment van plaatsing van de sonde waren de gemiddelde VAS-scores van patiënten in Groep 1 en 2 respectievelijk 3,05 ± 0,2 en 2,7 ± 0,2. Tijdens de biopsie waren de gemiddelde VAS-scores 2,6 ± 0,2 en 2,3 ± 0,3 in respectievelijk groep 1 en 2. Er was geen statistisch significant verschil tussen de groepen in termen van VAS-scores tijdens de biopsie of tijdens het plaatsen van de sonde (p > 0,05). In de eerste 30 minuten na de biopsie waren de gemiddelde VAS-scores van Groep I en 2 respectievelijk 2,1 ± 0,2 en 1,2 ± 0,1; dit verschil was statistisch significant (p = 0,002). De VAS-scores van groep 2, bepaald op 1, 2, 4, 6 en 8 uur na de biopsie, waren significant lager dan in Groep 1 (respectievelijk p = 0,001, p < 0,001, p < 0,001, p = 0,001 en p = 0,004). VAS-scorevergelijkingen gemeten tijdens het plaatsen van de sonde, het nemen van de biopsie, en 30 minuten, 1 uur, 2 uur, 4 uur en 8 uur na de procedure per groep en p-waarden worden weergegeven in Tabel 2.

patiënten werden ook vergeleken op basis van veertien kernbiopten en 24-kernverzadigingsbiopten; er werd geen significant verschil gevonden tussen de groepen in termen van het aantal biopten en pijnaandoeningen (p > 0,05). De patiënten werden na 8 en 48 uur onderzocht in termen van complicaties, waaronder anale bloeding, hematurie en infectie; de groepen werden vervolgens vergeleken in termen van complicatie ratio ‘ s. Enkele van deze complicaties bij één patiënt; hoge koorts bij 12 patiënten (13%); anale bloeding en hematurie bij 17 (18%) patiënten; alleen hematurie bij 4 patiënten (4%) werd alleen anale bloeding waargenomen. Er werden geen complicaties waargenomen bij 57 (62%) patiënten in Groep 1. In groep 2 werd bij geen van de patiënten koorts waargenomen. Anale bloedingen en hematurie werden waargenomen bij 11 (10%) patiënten, hematurie bij 21(19%) patiënten en alleen anale bloedingen werden gevonden bij 5 (4%) patiënten. Bij de andere 72 patiënten (66%) werden geen complicaties gevonden. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen in termen van complicatie ontwikkeling (p > 0,05).

patiënten uit groep 1 werden gevraagd of ze een re-biopsie zouden accepteren in geval van een medische noodzaak; hierdoor werden ze ingedeeld in 3 groepen. Er waren 65 (71%) patiënten in Groep 1 die een re-biopsie goedkeurden, indien nodig; 23 (25%) patiënten keuren dit echter niet goed. De overige 3 (3%) patiënten hadden geen beslissing genomen. In groep 2 waren 85 (78%) patiënten goedgekeurd voor een re-biopsie indien nodig; en 21 (19%) patiënten vonden het niet goed. De overige 3 (3%) patiënten hadden geen beslissing genomen. Er was geen statisch significant verschil tussen Groep 1 en 2 in termen van het aantal patiënten dat al dan niet een re-biopsie accepteerde (p > 0,05).

volgens de statistische analyses werd de adequaatheid van het aantal patiënten om deze gegevens te bereiken geëvalueerd door middel van een power-analyse en werd deze voldoende bevonden met een ratio van 96% tot 99%.

discussie

tijdens een prostaatbiopsie met transrectale echografie realiseren patiënten zich dat ze fysieke en psychologische trauma ‘ s ervaren. Volgens klinische ervaringen is deze procedure Opmerkelijk pijnlijk en hebben veel mensen geweigerd deze procedure te ondergaan . De pijn die tijdens een prostaatbiopsie wordt ervaren, leidt tot een cumulatieve toename van de totale pijn in verhouding tot het aantal genomen kernen . Volgens veel studies, 65-90% van de patiënten voelen nerveus over een sextant prostaatbiopsie zonder anesthesie, en 30% van de patiënten voelen aanzienlijk hoge hoeveelheden pijn . Een sextant biopsie uitgevoerd zonder anesthesie is een zeer pijnlijke en ongemakkelijke procedure. Nochtans, leidt de uitgebreide 12-kern prostate biopsie die zonder anesthesie wordt uitgevoerd tot een pijn die gelijkaardig aan die wordt beschreven die door marteling wordt veroorzaakt. Daarom kunnen de monsters niet goed worden genomen en verlaten de patiënten de procedure vóór de voltooiing van het operatieproces .Pijn is een subjectief gevoel en is daarom zeer moeilijk te meten. Pijnperceptie en weerstand zijn subjectief met variaties van persoon tot persoon. De pijn geassocieerd met een prostaatbiopsie is een complex fenomeen met een fysieke en psychologische aard . Goede pijncontrole na een prostaatbiopsie kan negatieve resultaten zoals tachycardie, hypertensie en myocardiale ischemie voorkomen. Tijdens een prostaatbiopsie, pijn kan het gevolg zijn van de volgende: plaatsing van de biopsie sonde, het nemen van een biopsie, en injectie voor een PPNB . In een prostaatbiopsie, één van de belangrijkste uitdagingen voor studies met betrekking tot anesthesiemethoden is het bepalen van de pijn gevoeld door patiënten. Voor dit doel is het meest geprefereerde pijnscoresysteem de VAS-methode die we in onze studie gebruikten .

patiënten die een eerste biopsie zonder anesthesie ondergingen en in de tweede procedure een PPNB kregen, verklaarden dat er een significante pijnvermindering was toen de PPNB werd toegepast . Bovendien nam hun behoefte aan anesthesie na de procedure ook af. Leibovici et al. toonde aan dat deze techniek veilig en gemakkelijk toe te passen is. Een PPNB werd voor het eerst gedefinieerd voor de basale injectietechniek door Nash in 1996 . In deze techniek beschrijft Nash de PPNB die wordt toegepast op het gebied waar de zenuwen dicht bij de prostaat zijn en ze nog niet vertakt zijn. Het vetweefsel tussen de zaadblaasjes en de prostaat geeft een hyperechoic beeld met echografie. Er zijn mensen die dit gebied “mount Everest” noemen . Walker et al. hebben pericapsulaire Lidocaine injecties aan de apex van de prostaat onderzocht en toonde zijn doeltreffendheid in het verminderen van pijn in TRUS-geleide prostate biopten. We gaven er de voorkeur aan injecties toe te passen op de hoek tussen de bilaterale basale prostaat en de zaadblaasjes in overeenstemming met de beschrijving van Nash . Echter, volgens de European Association of Urology guidelines, is er geen verschil tussen het maken van de injectie bij de basale prostaat of de top van de prostaat .

een injectie voor een volledig zenuwblok moet symmetrisch aan beide zijden worden uitgevoerd, zoals we in onze studie hebben gedaan . Er zijn echter auteurs die eenzijdige injecties hebben voorgesteld. In sommige centra, is de uitvoering van een intrarectal Lidocaine gel tijdens een TRUS-geleide biopsie een standaardprocedure geworden. Aangezien lidocainegel op alle patiënten in onze studie werd toegepast, was het niet mogelijk om een vergelijkend resultaat in deze kwestie te hebben. Nochtans, gebaseerd op onze ervaring, stellen wij voor dat lidocainegel een positief effect op pijn kan hebben terwijl zowel het plaatsen van de sonde als tijdens de verdovingsmiddeleninjectie.

volgens een studie met 75 patiënten door Rabets et al. de patiënten werden verdeeld in 3 groepen: de eerste groep kreeg geen anesthesie, de tweede groep kreeg bupivacaine alleen voor periprostatisch blok, en de derde groep kreeg een combinatie van lidocaïne en bupivacaine. Er was geen verschil tussen de tweede en derde groep in termen van pijnbeheersing. Er waren echter significante verschillen in zowel de tweede als de derde groep in vergelijking met de eerste groep in termen van pijnbeheersing. Bovendien werd, in tegenstelling tot onze studie, alleen pijn tijdens de biopsie onderzocht, en langdurige pijn werd niet onderzocht. Het kan worden bekritiseerd dat er geen anesthesie werd gegeven aan de patiënten van de eerste groep tijdens een dergelijke traumatische procedure. Het aantal patiënten opgenomen in de studie kan worden beschouwd als een ander probleem dat kan worden bekritiseerd. Het moet ook worden opgemerkt dat lidocaïne effectief was in het eerste half uur en tijdens de biopsie voor pijncontrole. Als de pijn op lange termijn werd onderzocht wanneer een langwerkend verdovingsmiddel (bupivacaine) werd gebruikt, zou deze studie betekenisvoller zijn geweest. Bupivacaine is een lang-handelt lokaal verdovingsmiddel; nochtans, begint zijn effect later in vergelijking met het effect van lidocaine . In de tweede groep, met pijncontrole tijdens de biopsie vergelijkbaar met de derde groep is een ander discutabel resultaat van de studie. In een studie van Lee-Elliot et al. , werden lidocaine en een combinatie van lidocaine + bupivacaine vergeleken. Deze groep meldde dat VAS-scores werden onderzocht door middel van een onderzoek tijdens de biopsie, in het eerste uur en gedurende de volgende 7 dagen. Zij meldden dat de combinatie van lidocaine + bupivacaine betere resultaten voor pijncontrole over periodes op lange termijn geeft. Deze studie heeft een bijzonder belang omdat het laat zien dat pijn kan duren voor een week na een prostaatbiopsie . Er waren echter geen follow-ups na het eerste uur van de biopsie en de follow-up onderzoeken tussen de eerste en de zevende dag werden per brief gedaan. De meest intense pijn geassocieerd met een prostaatbiopsie wordt gevoeld tijdens de biopsie procedure en deze niveaus daarna afnemen. Daarom hebben we onze patiënten gedurende 8 uur na de procedure gecontroleerd en hun vas-scores geregistreerd om de late effecten van lokale anesthesie te evalueren. In onze studie, vergelijkbaar met de studie van Lee-Elliot et al. we vonden dat er geen significant verschil was tussen de langwerkende lokale verdovingscombinatiegroep en de lidocaïnegroep in termen van VAS scores tijdens de biopsie. Nochtans, toen wij pijn op lange termijn onderzochten, was de combinatie van lidocaine en bupivacaine beduidend beter dan met slechts lidocaine. De meeste studies hebben zich gericht op pijn ervaring tijdens de procedure. Echter, een aanzienlijk deel van de patiënten voelt ook pijn na de procedure. Het aantal studies met betrekking tot het onderzoeken van pijn na de procedure is onvoldoende om onze langdurige pijnsymptomen te bespreken. In die zin denken we dat onze studie een belangrijke bijdrage levert aan de literatuur. In deze studie, hebben wij aangetoond dat de combinatie van een langwerkend verdovingsmiddel, zoals bupivacaine, in de late fase van pijncontrole efficiënt is.

Re-biopten zijn kwesties die angst veroorzaken bij zowel de patiënt als de uroloog in aanwezigheid van ASAP, PIN en actief gemonitord patiënten bij wie prostaatkanker is gediagnosticeerd. Het succes van de anesthesie is belangrijk bij het verminderen van angst tijdens de eerste biopsie. In onze studie gaven 65 (71%) patiënten in Groep 1 en 85 (78%) in groep 2 toestemming voor een re-biopsie; er was geen statistisch verschil tussen de groepen in termen van goedkeuring van een re-biopsie. Hoewel het effect van langwerkende lokale anesthesie in langdurige pijncontrole werd getoond, beïnvloedt de pijn tijdens de procedure het gedrag van een patiënt meer in termen van een re-biopsie.

conclusie

PPNB is een eenvoudige en betrouwbare techniek die bijna standaard is geworden in prostaatbiopten. Deze methode is uiterst voordelig in termen van pijnbeheersing en patiëntcomfort voor poliklinische patiënten in het bijzonder. In PPNB, is de het meest meestal gebruikte lokale verdovingsmiddelagent lidocaine. Nochtans, terwijl periprostatische zenuwblokken voor de controle van de late fasepijn zijn, is het toepassen van een combinatie van een lang-handelt lokaal verdovingsmiddel, zoals bupivacaine, efficiënt in termen van pijncontrole en geduldig comfort. Bupivacaine is een gemakkelijk toegankelijk en goedkoop lokaal verdovingsmiddel dat ook in termen van bijwerkingen betrouwbaar is. Het voorbereiden en toepassen van een combinatie van lokale verdovingsmiddelen in een prostaatbiopsie verandert de duur van de procedure niet en maakt de procedure technisch niet moeilijker; ze hebben echter een significant positief effect op de pijnbestrijding. Gebaseerd op de gegevens die wij van deze studie hebben ontvangen, denken wij wij de combinatie van lidocaine en bupivacaine kunnen aanbevelen routinematig in PPNB worden gebruikt.

ethische goedkeuring

alle procedures die werden uitgevoerd in studies waarbij menselijke deelnemers betrokken waren, waren in overeenstemming met de ethische normen.

goedkeuring Ethische Commissie

IRB goedgekeurd protocolnummer 23.01.2014/2/14.

Auteur Contacten

Artikel / colofon

Copyright / Drug Dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de uitgever(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.