Complexe eigenschappen
onlangs, met een snelle toename van de beschikbare genetische gegevens, zijn onderzoekers begonnen de genetische architectuur van complexe eigenschappen beter te karakteriseren. Één verrassing is de observatie geweest dat de meeste die loci in GWASs worden geà dentificeerd in noncoding gebieden van het genoom worden gevonden; daarom, in plaats van direct eiwitopeenvolgingen te veranderen, beïnvloeden dergelijke varianten waarschijnlijk genregelgeving. Om de nauwkeurige gevolgen van deze varianten te begrijpen, is het in kaart brengen van QTL aangewend om gegevens van elke stap van genregelgeving te onderzoeken; bijvoorbeeld, kan het in kaart brengen RNA-rangschikkend gegevens helpen de gevolgen van varianten op mRNA uitdrukkingsniveaus bepalen, die dan vermoedelijk de aantallen vertaalde proteã nen beà nvloeden. Een uitgebreide analyse van QTLs die betrokken zijn bij verschillende reguleringsstappen—promotoractiviteit, transcriptiesnelheden, mRNA—expressieniveaus, translatieniveaus en eiwitexpressieniveaus-toonde aan dat hoge proporties van QTLs worden gedeeld, wat aangeeft dat regulering zich gedraagt als een “sequentiële geordende cascade” met varianten die alle reguleringsniveaus beïnvloeden. Veel van deze varianten handelen door de band van de transcriptiefactor en andere processen te beà nvloeden die chromatin functie—stappen veranderen die vóór en tijdens de transcriptie van RNA voorkomen.
om de functionele gevolgen van deze varianten te bepalen, hebben de onderzoekers zich voornamelijk gericht op het identificeren van sleutelgenen, – routes en-processen die complex karakteristiek gedrag aandrijven; een inherente aanname was dat de meest statistisch significante varianten de grootste impact hebben op eigenschappen omdat ze handelen door deze belangrijke drivers te beïnvloeden. Bijvoorbeeld, stelt één studie voor dat er tarief-beperkende genen centraal aan de functie van Gen regelgevende netwerken bestaan. Andere studies hebben de functionele gevolgen van belangrijke genen en veranderingen op wanorde, met inbegrip van autisme en schizofrenie geà dentificeerd. Echter, een 2017 analyse door Boyle et al. stelt dat terwijl genen die direct invloed hebben op complexe eigenschappen bestaan, regulerende netwerken zijn zo onderling verbonden dat elk uitgedrukt gen invloed heeft op de functies van deze “kern” genen; dit idee is bedacht de “omnigenic” hypothese. Hoewel deze “perifere” genen elk kleine effecten hebben, overtreft hun gecombineerde impact ver de bijdragen van kerngenen zelf. Om de hypothese te ondersteunen dat kerngenen een kleinere dan verwachte rol spelen, beschrijven de auteurs drie belangrijke observaties: de erfelijkheid voor complexe eigenschappen wordt breed verspreid, vaak uniform, over het genoom; genetische effecten lijken niet te worden gemedieerd door cel-type specifieke functie; en genen in de relevante functionele categorieën dragen slechts bescheiden meer bij aan erfelijkheid dan andere genen. Een alternatief voor de omnigenic hypothese is het idee dat perifere genen handelen niet door het veranderen van kerngenen, maar door het veranderen van cellulaire staten, zoals de snelheid van celdeling of hormoonrespons.
