Comvax

klinische farmacologie

Haemophilus Influenzae Type b ziekte

voorafgaand aan de introductie van Haemophilus B-conjugaatvaccins was Haemophilus influenzae type b (Hib) de meest voorkomende oorzaak van bacteriële meningitis en een belangrijke oorzaak van ernstige, systemicbacteriële ziekte bij jonge kinderen wereldwijd.1-4

Hib-ziekte kwam voornamelijk voor bij kinderen jonger dan 5 jaar, en in de Verenigde Staten voorafgaand aan de start van een vaccinprogramma werd geschat dat het jaarlijks bijna 20.000 gevallen van invasieve infecties veroorzaakte, waarvan ongeveer 12.000 meningitis. Het sterftecijfer van Hib-meningitis is ongeveer 5%. Bovendien ontwikkelt tot 35% van de overlevenden neurologische gevolgen, waaronder epileptische aanvallen, doofheid en mentale retardatie.5,6 andere invasieve ziekten veroorzaakt door deze bacterie omvatten cellulitis, epiglottitis, sepsis, longontsteking, septische artritis, osteomyelitis en pericarditis.

vóór de introductie van het vaccin werd geschat dat 17% van alle gevallen van Hib-ziekte zich voordeed bij zuigelingen jonger dan 6 maanden. De piekincidentie van Hib-meningitis trad op tussen de leeftijd van 6 tot 11 maanden. Zevenenveertig procent van alle gevallen deed zich voor in één jaar met de overige 53% van de gevallen in de volgende vier jaar.2,20

bij kinderen jonger dan 5 jaar is het risico op de ziekte van invasiveHib verhoogd in bepaalde populaties, waaronder de volgende::

• dagverzorgers 7,8,9
• lagere socio-economische groepen 10
• Blacks11 (vooral degenen die het Km(1) immunoglobulineallotype missen)12
• Kaukasiërs die het G2M(23) immunoglobulineallope13
• Native Americans14-16
• huishoudelijke contacten van cases17
• personen met asplenie, sikkelcelziekte of antilichaamdeficiëntiesyndromen missen.18,19

preventie van H1B-ziekte met vaccin

een belangrijke virulentiefactor van de HIB-bacterie is de polysaccharidecapsule (PRP). Er is aangetoond dat antilichamen tegen PRP (anti-PRP) correleren met bescherming tegen de ziekte van Hib.3,21 hoewel het anti-PRP-niveau dat gepaard gaat met bescherming door gebruik te maken van geconjugeerde vaccins nog niet is vastgesteld, is het anti-PRP-niveau dat geassocieerd is met bescherming in studies met behulp van bacteriële polysaccharide immunoglobuline of niet-geconjugeerde PRP-vaccins gestegen van ≥ 0,15 tot ≥ 1,0 mcg/mL.22-28

niet-geconjugeerde PRP-vaccins kunnen B-lymfocyten stimuleren om antilichamen aan te maken zonder de hulp van T-lymfocyten(T-onafhankelijk). De reacties op vele andere antigenen worden versterkt door helperT-lymfocyten (T-afhankelijk). PedvaxHIB is een PRP-conjugaatvaccin waarbij de PRP covalent wordt gebonden aan de ompc-drager 29 en een antigeen produceert dat wordt verondersteld om het T-onafhankelijke antigeen (PRP alleen) om te zetten in aT-afhankelijk antigeen, wat resulteert in zowel een versterkte antilichaamrespons als immunologisch geheugen.

klinische studies met PedvaxHIB

de beschermende werkzaamheid van de PRP-OMPC-component vancomvax werd aangetoond in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 3486 Native American (Navajo) zuigelingen (the Protective Efficacy Study)die het primaire tweedoseringsregime voor gevriesdroogde PedvaxHIB voltooiden. Deze populatie heeft een veel hogere incidentie van Hib-ziekte dan de populatie in de Verenigde Staten als geheel en heeft ook een lagere antilichaamrespons op Haemophilus bconjugaatvaccins, waaronder PedvaxHIB.14-16,30,31

Elke zuigeling in deze studie kregen twee doses van eitherplacebo of gelyofiliseerd PedvaxHIB (15 mcg Haemophilus b PRP) met de eerste doseadministered op een gemiddelde van 8 weken oud en de tweede administeredapproximately twee maanden later; DTP (Difterie en Tetanus Toxoïden en wholecell kinkhoestvaccin, Geadsorbeerd) en OPV (Poliovirus Vaccin Live OralTrivalent) werden gelijktijdig toegediende. In een subgroep van 416 proefpersonen induceerde gevriesdroogde PedvaxHIB (15 mcg Haemophilus B PRP) anti-PRP-spiegels > 0,15 mcg/mL bij 88% en > 1.0 mcg/mL bij 52% met een geometrisch gemiddelde titer (GMT) van 0,95 mcg/mL één tot drie maanden na de eerste dosis; de overeenkomstige anti-PRP-spiegels één tot drie maanden na de tweede dosis waren respectievelijk 91% en 60% met een GMT van 1,43 mcg / mL. Deze antibodyresponsen gingen gepaard met een hoog beschermingsniveau.

de meeste patiënten werden aanvankelijk gevolgd tot de leeftijd van 15 tot 18 maanden. Gedurende deze periode traden 22 gevallen van invasieve Hib-ziekte op in de placebogroep (8 gevallen na de eerste dosis en 14 gevallen na de tweede dosis) en slechts 1 geval in de vaccingroep (geen enkele na de eerste dosis en 1 na de tweede dosis). Na het primaire tweedoseringsregime werd de beschermende werkzaamheid van gevriesdroogde PedvaxHIB berekend op 93% met een 95% betrouwbaarheidsinterval (bi) van 57-98%. In de twee maanden tussen de eerste en de tweede dosis was het verschil in aantal ziektegevallen tussen de ontvangers van placebo en vaccin (respectievelijk 8 versus 0 gevallen) statistisch significant(p=0.008). Aan het einde van de studie kregen patiënten met placebo vaccine aangeboden. Alle oorspronkelijke deelnemers werden twee jaar en negen maanden na beëindiging van de studie gevolgd. Tijdens deze verlengde follow-up trad invasieve HiBase op bij nog eens 7 van de oorspronkelijke placebopatiënten vóór het ontvangen van het vaccin en bij 1 van de oorspronkelijke gevaccineerden (die slechts 1 dosis vaccin hadden ontvangen). Er werden geen gevallen van invasieve Hib-ziekte waargenomen bij patiënten die ten minste één dosis vaccin kregen toegediend. De doeltreffendheid voor deze follow-upperiode, geschat op basis van risicodagen per persoon, was 96.6% (95C.I., 72,2-99,9%) bij kinderen jonger dan 18 maanden en 100% (95 BI,23,5-100%) bij kinderen ouder dan 18 maanden.Zo werd in deze studie een beschermende werkzaamheid van 93% bereikt met een anti-PRP niveau van > 1,0 mcg/mL bij 60% van de gevaccineerden en een GMT van 1,43 mcg/mL één tot drie maanden na de tweede dosis.

de ziekte van Hepatitis B

het Hepatitis B-virus is een belangrijke oorzaak van virale hepatitis. Volgens de Centers for Disease Control (CDC), zijn er naar schatting 200.000-300.000 nieuwe gevallen van Hepatitis B-infectie jaarlijks in de Verenigde Staten.Er is geen specifieke behandeling voor deze ziekte.De incubatietijd voor hepatitis B is relatief lang; tussen blootstelling en het begin van klinische symptomen kan tussen zes weken en zes maanden verstrijken. De prognose na infectie met het hepatitis B-virus is variabel en hangt af van ten minste drie factoren: (1) leeftijd — zuigelingen en jongere kinderen ervaren doorgaans een mildere initiële ziekte dan oudere personen, maar zijn veel waarschijnlijker dat ze aanhoudend geïnfecteerd blijven en het risico lopen ernstige chronische leverziekte te ontwikkelen.; (2) virusdosis — hoe hoger de dosis, hoe waarschijnlijker het is dat acute icterische hepatitis B zal resulteren; en (3) ernst van de onderliggende maligniteit van de onderliggende ziekte of reeds bestaande leverziekte veroorzaakt een verhoogde mortaliteit en morbiditeit.

bij 5 tot 10% van de oudere kinderen en volwassenen en bij maximaal 90% van de zuigelingen verdwijnt de Hepatitis B-infectie niet en ontwikkelt deze zich tot een chronische dragerstaat; chronische infectie komt ook vaker voor na initialanicterische hepatitis B dan na initiële icterische ziekte.Bijgevolg geven dragers van HBsAg vaak geen voorgeschiedenis van onderkende acute hepatitis. Geschat wordt dat meer dan 285 miljoen mensen in de wereld van vandaag aanhoudend besmet zijn met het hepatitis B-virus.35de CDC schat dat er ongeveer 1 miljoen-1,25 miljoen chroniccarriers van hepatitis B-virus in de VS.32 chronische dragers vormen het grootste reservoir van hepatitis B-virus bij de mens.

een ernstige complicatie van acute hepatitis B virusinfectie is massieve hepatische necrose, terwijl de gevolgen van chronische hepatitis B levercirrose, chronische actieve hepatitis en hepatocellularcarcinoom omvatten. Chronische dragers van HBsAg lijken een verhoogd risico te lopen op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom. Hoewel een aantal etiologische factoren in verband worden gebracht met de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom, lijkt de belangrijkste etiologische factor een chronische infectie met het hepatitis Bvirus te zijn.36 volgens het CDC wordt hepatitis B-vaccin erkend als het eerste anti-kankervaccin omdat het primaire leverkanker kan voorkomen.67

de middelen voor de overdracht van het virus zijn meestal bloed en bloedproducten, maar het virale antigeen is ook aangetroffen in tranen, speeksel, moedermelk, urine, sperma en vaginale secreties. Hepatitis B-virus kan dagenlang overleven op oppervlakken in de omgeving die worden blootgesteld aan lichaamsvloeistoffen die hepatitis B-virus bevatten. Infectie kan optreden wanneer hepatitis B-virus,overgedragen door geïnfecteerde lichaamsvloeistoffen, wordt geïmplanteerd via slijm oppervlakken of percutaan ingebracht door toevallige of opzettelijke breuken in de huid.Overdracht van hepatitis B-virusinfectie wordt vaak geassocieerd met nauw persoonlijk contact met een geïnfecteerd persoon en met overvolle leefomstandigheden.37

preventie van Hepatitis B met vaccin

Hepatitis B-infectie en-ziekte kunnen worden voorkomen door immunisatie met vaccins die viraal oppervlakteantigeen (HBsAg)bevatten en de vorming van beschermende antilichamen (anti-HBs) induceren.38-39

in meerdere klinische studies is een beschermend niveau van anti-HBs gedefinieerd als 1) 10 of meer sample ratio units (SRU of S/N) zoals bepaald door radioimmunoassay of 2) een positief resultaat zoals bepaald door enzymimmunoassay.40-46 opmerking: 10 SRU is vergelijkbaar met 10 mIU / mL antilichaam.De ACIP en een internationale groep hepatitis-B-deskundigen beschouwen een anti-HBs-titer ≥ 10mIU / mL als een adequate respons op een volledige kuur van het hepatitis-B-vaccin en als beschermend tegen klinisch significante infecties (antigenemie met of zonder klinische ziekte).36,46

klinische onderzoeken met RECOMBINAX HB

in klinische onderzoeken ontwikkelde 100% van 92 zuigelingen jonger dan 1 jaar van moeder die geen drager was, een beschermend antilichaam (anti-HBs ≥ 10mIU/mL) na toediening van drie doses RECOMBINAX HB van 5 mcg met intervallen van 0,1 en 6 maanden.31

in één klinisch onderzoek naar RECOMBINAX HB (2,5 mcg), waarin een ander regime van RECOMBINAXHB werd onderzocht, werden beschermende antilichaamspiegels bereikt bij 98% van de 52 gezonde infantsvaccinaties op de leeftijd van 2, 4 en 12 maanden. Beschermende anti-HBs-spiegels werden bereikt bij 100% van de 50 zuigelingen die werden gevaccineerd op de leeftijd van 2, 4 en 15 maanden.De beschermende werkzaamheid van drie doses van 5 mcg recombivax HB, gegeven bij de geboorte (met hepatitis B-immunoglobuline), 1 en 6 maanden oud, is aangetoond bij pasgeborenen van moeders die positief waren voor HBsAg en HBeAg (een kerngeassocieerd antigenisch complex dat correleert met hoge infectiviteit). In dit onderzoek was na negen maanden follow-up geen chronische infectie opgetreden bij 96% van de 130 zuigelingen.Het geschatte effect bij de preventie van chronische hepatitis B-infectie was 95% in vergelijking met het infectiepercentage bij onbehandelde historische controles.Immunogeniciteit van COMVAX

de immunogeniciteit van COMVAX (7,5 mcg Haemophilus B PRP,5 mcg HBsAg) werd beoordeeld bij 1602 zuigelingen en kinderen van 6 weken tot 15 maanden oud in 5 klinische studies. In 2 gecontroleerde klinische studies (n=684) werd de immunerespons van COMVAX vergeleken met die verkregen met de monovalentvaccines, PedvaxHIB (7,5 mcg Haemophilus B PRP) en RECOMBINIVAX HB (5 mcg HBsAg)toegediend op afzonderlijke plaatsen, gelijktijdig of een maand na elkaar. De immunogeniciteit van COMVAX werd verder beoordeeld in 2 ongecontroleerde onderzoeken(n=852). In de eerste werd een volledige serie COMVAX met drie doses tegelijk toegediend met andere routinematige pediatrische vaccins. In de tweede dosis werd COMVAX toegediend als de derde dosis Haemophilus B PRP en HBsAg gelijktijdig met routinevaccins voor kinderen. COMVAX werd ook toegediend als controlearm bij de evaluatie van een onderzoeksvaccin (n=66).

deze studies tonen aan dat COMVAX zeer immunogeen is. De antilichaamresponsen worden hieronder samengevat.

antilichaamrespons op COMVAX bij zuigelingen die niet eerder waren gevaccineerd met Hib-of Hepatitis-B-vaccin

in het centrale, gecontroleerde, multicenter, gerandomiseerde,open-label onderzoek werden 882 zuigelingen van ongeveer 2 maanden oud, die niet eerder een Hib-of hepatitis-B-vaccin hadden gekregen, toegewezen aan een driedoseringsschema van COMVAX of PedvaxHIB plus RECOMBINIVAX HB met ongeveer 2, 4 en 12-15 maanden oud. Het percentage evaluablevaccinees dat klinisch belangrijke anti-PRP-spiegels ontwikkelt (percentage met > 1.0 mcg / mL na de tweede dosis, n=762) en anti-HBs (percentage met ≥ 10 mIU/mL na de derde dosis, n=750) waren vergelijkbaar bij kinderen die COMVAX of concurrent PedvaxHIB en RECOMBINIVAX HB kregen (Tabel 1).

de anti-PRP-respons na de tweede dosis bij infantsgiven COMVAX in dit onderzoek was 72,4% (Bi 68,7, 76,0) > 1,0 mcg/mL met aGMT=2,5 mcg/mL (Bi 2.2, 2,8) en was vergelijkbaar met die bij zuigelingen die de pedvaxhib en RECOMBINAX HB-controles kregen welke 76,3% (Bi 70,2, 82,5) met aGMT=2,8 mcg/mL (Bi 2.2, 3,5) was. Deze responsen overtreffen de respons van nativeamerican (Navajo) zuigelingen in een eerdere studie met gelyofiliseerd PedvaxHIB (60% > 1,0 mcg/mL; GMT=1,43 mcg/mL) die geassocieerd werd met een 93% reductie van de incidentie van invasieve Hib-ziekte. De werkzaamheid van COMVAX bij de preventie van invasieve HIB-ziekte is naar verwachting vergelijkbaar met die verkregen met monovalent gevriesdroogd PedvaxHIB in het onderzoek naar beschermende werkzaamheid (zie CLINICALFARMACOLOGY, klinische studies met PedvaxHIB).

de anti-HBs respons na de derde dosis onder infantsgiven COMVAX in dit onderzoek was 98,4% ≥ 10 mIU / mL (C.I. 97,0, 99,3) met aGMT van 4467,5 (C. I. 3786,3, 5271,3) vergeleken met 100,0% (C. I. 97,9, 100,0) met een GMT van 6943,9 (C. I. 5555,9, 8678,7) bij zuigelingen die COMVAX of concurrentPedvaxHIB en RECOMBINIVAX HB kregen.

hoewel het verschil in anti-HBs GMT statistisch significant is (p=0,011), zijn beide waarden veel groter dan het niveau van 10 mIE / ml dat eerder werd vastgesteld als een beschermende respons op hepatitis B.42,44-46,51,52 deze GMT ‘s zijn hoger dan de GMT’ s die werden waargenomen bij jonge zuigelingen die het huidige goedgekeurde regime van RECOMBINAX HB ontvingen bestaande uit 5-mcg doseringen toegediend volgens het standaard 0, 1 en 6 maanden schema (GMT ~ 1359,9 mIU/mL).Bovendien hebben twee studies aangetoond dat zuigelingen die 2,5 mcg doses recombivax HB kregen volgens het voor COMVAX gebruikte schema (2, 4 en 12-15 maanden oud) GMT ‘ s ontwikkelden van 1245-3424 mIE/mL.Hoewel een verschil in GMT kan resulteren in differentiële retentie van ≥ 10 mIU/mL anti-Hbs na een aantal jaren, is dit niet van duidelijke klinische significantie vanwege het immunologische geheugen.56,57

omdat de HBsAg-component van COMVAX een vergelijkbare anti-HBs-respons induceert als die verkregen met RECOMBINAX HB, wordt verwacht dat de werkzaamheid van COMVAX vergelijkbaar is (Tabel 1).

Tabel 1: Antibody Responses to COMVAX, PedvaxHIB, andRECOMBIVAX HB in Infants Not Previously Vaccinated with Hib or Hepatitis BVaccine

Vaccine	Age (months)	Time	n	Anti-PRP % Subjects with > 0.15 mcg/mL > 1.0 mcg/mL Anti		Anti-PRP GMT (mcg/mL)	n	Anti-HBs % Subjects ≥ 10 mIU/mL	Anti-HBs GMT (mIU/mL)
COMVAX		Prevaccination	633	34.4	4.7	0.1	603	10.6	0.6
(7.5 mcg PRP,	2	Kan 1*	620	88.9	51.5	1	595	34.3	4.2
5 mcg HBsAg)	4	Kan 2*	576	94.8	72.4***	2.5***	571	92.1	113.9
	12/15	Kan 3**	570	99.3	92.6	9.5	571	98.4	4467.5***
PedvaxHIB		Prevaccination	208	33.7	5.8	0.1	196	7.1	0.5
(7.5 mcg PRP)	2	Dose 1*	202	90.1	53.5	1.1	198	41.9	5.3
+	4	Dose 2*	186	95.2	76.3***	2.8***	185	98.4***	255.7
RECOMBIVAX HB	12/15	Dosis 3**	181	98.9	92.3	10.2	179	100.0***	6943.9***
*Postvaccination reacties waren bepaald approximatelytwo maanden na dosis 1 en 2. * * de respons na vaccinatie werd ongeveer een maand na toediening van dosis 3 bepaald. Meer dan driekwart van de zuigelingen in de studie ontving DTP en OPV gelijktijdig met de eerste twee doses COMVAX of pedvaxhib plus RECOMBINAX HB, en ongeveer een derde kreeg M-M-R® II(levend mazelen -, bof-en Rubellavirusvaccin) met de derde dosis van deze vaccins op de leeftijd van 12 of 15 maanden. ** * bi ‘ s van vergelijkingen: dosis 2 Anti-PRP: 95% BI op verschil in % > 1,0 mcg/mL (-11,2, 3,1); 95% BI op Verhouding GMT (0,69, 1,17) dosis 3 Anti-HBs: 95% BI op verschil in % ≥ 10 mIU/mL (-2,9, -0,6); 95% BI op Verhouding GMT(0,49, 0.91)

antilichaamrespons op COMVAX bij zuigelingen die eerder met Hepatitis B-vaccin waren gevaccineerd bij de geboorte

in twee klinische studies werden antilichaamrespons op een reeks van drie doses COMVAX beoordeeld bij 128 Evalueerbare zuigelingen die eerder een geboortedosis hepatitis B-vaccin kregen toegediend. Tabel 2 geeft een samenvatting van de anti-PRP en anti-HBs responsen van deze zuigelingen. De antilichaamresponsen waren klinisch vergelijkbaar met die waargenomen in het centrale onderzoek met COMVAX (Tabel 1).

Tabel 2: Antilichaam Reacties op COMVAX in InfantsPreviously Ingeënt met het Hepatitis-B-Vaccin bij de Geboorte

Onderzoek	Leeftijd (maanden) bij Vaccinatie	Tijd	n	Anti-PRP % Vakken met > 0.15 mcg/mL > 1.0 mcg/mL		Anti-PRP GMT (mcg/mL)	n	Anti-HBs % Onderwerpen > 10 mIU/mL	Anti-HBs GMT (mIU/mL)
Onderzoek 1		Prevaccination	119	24.4	5.9	0.1	71	25.4	2.9
	2	Dosering 1	Niet Gemeten
	4	Dosis 2*	111	94.6	81.1	3.3	111	98.2	417.2
	14/15	Dosis 3*	88	100	93.2	11	87	98.9	3500.7
Onderzoek 2		Prevaccination	17	58.8	0	0.2	15	6.7	0.7
	2	Kan 1**	17	88.2	47.1	0.9	16	81.3	35.2
	4	Kan 2**	17	100	76.5	2.8	16	100	281.8
	15	Kan 3**	15	100	100	8.5	16	100	3913.4
de respons na vaccinatie werd ongeveer 2 maanden na dosis 2 en 1 maand na dosis 3 bepaald. * * de respons na vaccinatie werd ongeveer 2 maanden na dosissen 1, 2 en 3 bepaald. Zuigelingen in deze onderzoeken kregen DTP en OPV of eIPV (enhancedinactivated poliovirusvaccin) gelijktijdig met de eerste twee doses comvax, terwijl de derde dosis COMVAX gelijktijdig werd gegeven met DTaP (difterie en tetanus en acellulaire pertussis), OPV en M-M-R® II op de leeftijd van 14-15 maanden (studie 1) of met alleen M-M-R® II op de leeftijd van 15 maanden (studie 2).

uitwisselbaarheid van COMVAX en gelicentieerde Haemophilus B Conjugaatvaccins of Recombinant Hepatitis B vaccins

bij 58 kinderen die eerder een primaire kuur van pedvaxhib kregen, ontwikkelde 90% (95% BI 78,8%, 96,1%) een anti-PRP respons > 1mcg/mL met een GMT van 9,6 mcg/mL (95% BI 6,6, 14,1) als reactie op een dosiscomvax op de leeftijd van 12-15 maanden. Van 683 kinderen die eerder een basiskuur met een ander HIB-of HIB-bevattend vaccin kregen, ontwikkelde 99% (95% BI 97,9%, 99,6%)een anti-PRP-respons > 1 mcg/mL met een GMT van 14,9 mcg/mL (95% BI)13,7, 16,3) als reactie op een dosis COMVAX op de leeftijd van 12-15 maanden.

in een ander onderzoek werd COMVAX ofwel gelijktijdig ofwel zes weken na vaccinatie met M-M-R® II en VARIVAX®(levend Varicellavirusvaccin, Oka/Merck) toegediend. Van de 149 kinderen die eerder 2 doses monovalent Hepatitis B-vaccin ontvingen, ontwikkelde 100% (95% BI 97,6%,100,0%) een anti-HBs-respons ≥ 10 mIE/mL met een GMT van 2194,6 mIE/mL (95% BI 1667,8, 2887,8) als reactie op een dosis COMVAX op de leeftijd van 12-15 maanden.

antilichaamrespons op COMVAX en gelijktijdig toegediende vaccins

Immunogeniciteitsresultaten van open-gelabelde onderzoeken wijzen erop dat COMVAX gelijktijdig kan worden toegediend met DTP, DTaP, OPV, IPV (geïnactiveerd poliomyelitis vaccin), M-M-R II en VARIVAX met behulp van afzonderlijke plaatsen en spuiten voor injecteerbare vaccins.

DTP en DTaP

na een primaire reeks DTP (leeftijd van 2, 4, 6 maanden)gelijktijdig gegeven met COMVAX (leeftijd van 2 en 4 maanden), 98.2% van 57 infantsontwikkelde een 4-voudige stijging van antilichamen tegen difterie, 100% van 57 infantsontwikkelde een 4-voudige stijging van antilichamen tegen tetanus, en 89,5% tot 96,5% van 57 infantsontwikkelde een 4-voudige stijging van antilichamen tegen pertussisantigenen, afhankelijk van de gebruikte en aangepaste voor maternale antilichamen. In dit onderzoek ontwikkelde 79,0% van de 62 zuigelingen na 2 doses comvax anti-PRP > 1,0 mcg/mL en na 3 doses(2, 4 en 15 maanden oud) ontwikkelde 100% van de 59 zuigelingen ≥ 10 mIU/mL Anti-HBs.

Na een primaire serie van Otap en COMVAX givenconcomitantly op 2, 4 en 6 maanden oud, 100% 18 baby ‘ s had ≥ 0.01 antitoxin eenheden/mL te difterie en tetanus en 94.4% tot 100% van de 18-infantsdeveloped een ≥ 4-voudige stijging in antilichaam tegen pertussis-antigenen, hangt af assay gebruikt en aangepast voor maternale antilichamen. In dit onderzoek ontwikkelde na 2 doses COMVAX 85,7% van de 63 zuigelingen anti-PRP > 1,0 mcg/mL en na 3 doses toegediend volgens het gecomprimeerde schema van de leeftijd van 2, 4 en 6 maanden, ontwikkelde 92,9% van de 56 zuigelingen > 10 mIU/mL anti-HBs.

OPV en IPV

Na een primaire serie van OPV (2, 4, 6 maanden oud)gegeven samen met COMVAX (2 en 4 maanden oud), 98.3% 60 infantshad neutraliserende antilichamen ≥ 1:4 tot en met poliovirus type 1, 100% van de 57 infantshad neutraliserende antilichamen ≥ 1:4 tot en met poliovirus type 2 en 98.1% van 53infants had neutraliserende antilichamen ≥ 1:4 tot en met poliovirus type 3. In thistrial ontwikkelde na 2 doses COMVAX 79,0% van de 62 zuigelingen anti-PRP > 1,0 mcg/mL en na 3 doses ontwikkelde 100% van de 59 zuigelingen ≥ 10 mIU / mL anti-HBs.

na een primaire reeks IPV en COMVAX gelijktijdig gegeven op de leeftijd van 2, 4 en 6 maanden, had 100% van de 38 zuigelingen een neutraliserende antilichamen ≥ 1:4 tegen poliovirus typen 1, 2 en 3. In dit onderzoek ontwikkelde 85,7% van de 63 zuigelingen na 2 doses COMVAX anti-PRP > 1,0 mcg/mL en na 3 doses toegediend volgens het gecomprimeerde schema van 2, 4 en 6 maanden oud, ontwikkelde 92,9% van de 56 zuigelingen ≥ 10 mIU/mL anti-HBs.

M-M-R II en VARIVAX

na gelijktijdige vaccinatie van M-M-R II en Varivax met COMVAX (12 tot 15 maanden oud), 99.4% van de 313 kinderen ontwikkelde antilichamen tegen mazelen, 99,2% van de 354 kinderen ontwikkelde antilichamen tegen de bof, 100% van de 358kinderen ontwikkelde antilichamen tegen rodehond en 100% van de 276 kinderen ontwikkelde antilichamen tegen varicella. In dit onderzoek kregen zuigelingen in het eerste levensjaar het primaire vaccin uit de HIB-serie en de eerste twee doses Hepatitis B-vaccin. Na de dosis COMVAX ontwikkelde 97,8% van de 368 zuigelingen > 1,0 mcg/ml anti-PRP en 99,2% ontwikkelde ≥ 10 mIU/mL anti-HBs.

1. Cochi, S. L., et al. JAMA 253: 521-529, 1985.
2. Schlech, W. F., III, et al. JAMA 253: 1749-1754, 1985.
3. Peltola, H., et al. N Engl J Med 310: 1561-1566, 1984.
4. Cardoz, M., et al. Bull WHO 59: 575-584, 1981.
5. Sell, S. H., et al. Kinderarts 49: 206-217, 1972.
6. Taylor, H. G., et al. Pediatr 74: 198-205, 1984.
7. Hay, J. W., et al. Pediatr 80 (3): 319-329, 1987.
8. Redmond, S. R., et al. JAMA 252: 2581-2584, 1984.
9. Istre, G. R., et al. J Pediatr 106: 190-195, 1985.
10. Fraser, D. W., et al. J Infected Dis 127: 271-277, 1973.
11. Tarr, P. I., et al. J Pediatr 92: 884-888, 1978.
12. Granoff, D. M., et al. J Clin Invest 74: 1708-1714, 1984.
13. Ambrosino, D. M., et al. J Clin Invest 75: 1935-1942, 1985.
14. Coulehan, J. L., et al. Pub Health Rep 99: 404-409, 1984.
15. Losonsky, G. A., et al. Pediatr Infected Dis J 3: 539-547, 1985.
16. Ward, J. I., et al. Lancet 1: 1281-1285, 1981.
17. Ward, J. I., et al. N Engl J Med 301: 122-126, 1979.
18. Ward, J. I., et al. J Pediatr 88: 261-263, 1976.
19. Bartlett, A. V., et al. J Pediatr 102: 55-58, 1983.
20. Centers for Disease Control. MMWR 34 (15): 201-205, 1985.
21. Santosham, M., et al. N Engl J Med 317: 923-929, 1987.
22. Siber, G. R., et al. Infecteer Immun 45: 248-254, 1984.
23. Smith, D. H., et al. Pediatr 52: 637-644, 1973.
24. Robbins, J. B., et al. Pediatr Res 7: 103-110, 1973.
25. Kaythy, H., et al. J Infect Dis 147: 1100, 1983.
26. Peltola, H., et al. Pediatr 60: 730-737, 1977.
27. Ward, J. I., et al. Kindergeneeskunde 81: 886-893, 1988.
28. Daum, R. S., et al. Kindergeneeskunde 81: 893-897, 1988.
29. Marburg, S., et al. J Am Chem Soc 108: 5282-5287, 1986.
30. Letson, G. W., et al. Pediatr Infected Dis J 7 (111): 747-752, 1988.
31. Gegevens in het dossier van Merck Research Laboratories.
32. Centers for Disease Control. MMWR 40 (RR-1): 1-25, 1991.
34. Robinson, W. S. “Principles and Practice of Infectious Diseases,” G. L. Mandell; R. G. Douglas; J. E. Bennett (eds), vol. 2, New York, John Wiley & Sons, 1985,
PP. 1002-1029.
35. Maynard, J. E., et al. “Viral Hepatitis and Liver Disease”, A. J. Zuckerman (ed.), Alan R. Liss, Inc., 1988, blz. 967-969.
36. Centers for Disease Control. MMWR 39 (RR-2): 5-26, 1990.
37. Toverstokjes, J. R., et al. “Principles of Internal Medicine,” G. W. Thorn, R. D. Adams, E. Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf (eds), vol. 2, McGraw-Hill,
1977, blz. 1590-1598.
38. Sitrin, R. D., Wampler, D. E., Ellis, R. W. Survey of licensed hepatitis B vaccines and their production processes. In: Ellis RW, ed. Hepatitis B vaccins in klinische
praktijk. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993, pp. 83-101.
39. West, D. J. Scope and design of hepatitis B vaccine clinical trials. In Ellis RW, ed. Hepatitis B vaccins in de klinische praktijk. New York: Marcel Dekker, Inc.,
1993, blz. 159-177.
40. Hadler, S. C., et al. NEJM 315 (4): 209-214, 1986.
41. Szmuness, W., et al. NEJM 303: 833-841, 1980.
42. Francis, D. P., et al. Ann Int Med 97: 362-366, 1982.
43. Szmuness, W., et al. NEJM 307: 1481-1486, 1982.
44. Szmuness, W., et al. Hepatology 1: 377-385, 1981.
45. Coutinho, R. A., et al. BMJ 286: 1305-1308, 1983.
46. International Group: Immunisation against hepatitis B, Lancet 1 (8590): 875-876, 1988.
47. Keyserling, H. L., et al. J Pediatr 125 (1): 67-69, 1994.
48. Stevens, C. E.; Taylor, P. E.; Tong, M. J., et al. “Virale Hepatitis en leverziekten.”A. J. Zuckerman (ed.), Alan R. Liss, Inc. 1988, blz. 982-983.
49. Stevens, C. E., et al. Kindergeneeskunde 90 (1, Deel 2): 170-173, 1992.
51. Centers for Disease Control. MMWR 34: 313-24, 329-35, 1985.
52. Centers for Disease Control. MMWR 36: 353-60, 366, 1987.
53. West, D. J., et al. Kinderarts Clin North Am 37: 585-601, 1990.
54. Seto, D., et al. Pediatr Res 31 (4 Pt 2): 179A, 1992.
55. Froehlich, H. Pediatr Res 31 (4 Pt 2): 92A, 1992.
56. Jilg, W., et al. Infectie 17: 70-6, 1989.
57. West, D. J., et al. Vaccin 14: 1019-27, 1996.
64. Reisenger, K. S., et al. Kindergeneeskunde Res (4 pt. 2): 179A, 1993.
67. Centers for Disease Control. Federaal Register, 64 (35):9044-9045, 23 februari 1999.