Congenitale Stationaire nachtblindheid (CSNB)

congenitale stationaire nachtblindheid (Csnb) wordt erkend door de volgende codes volgens de International Classification of Diseases (ICD) nomenclatuur.

ICD-10

53.63 congenitale stationaire nachtblindheid (CSNB)

ziekte

CSNB is een heterogene verzameling van zeldzame genetische ziekten die fotoreceptoren, het retinale pigmentepitheel (RPE) of bipolaire cellen aantasten. Over het algemeen vertonen de getroffen personen niet-progressieve donkere of dim-light visuele moeilijkheden (nyctalopie) vanaf de geboorte.

Klassiek is CSNB gecategoriseerd in die met normaal verschijnende fundi en die met retinale veranderingen (figuur 1). CNSB zonder fundus afwijkingen kan worden onderverdeeld in twee categorieën op basis van electroretinogram (ERG) bevindingen: 1) Riggs-type en 2) Schubert-Bornstein die verder kunnen worden onderverdeeld in complete (cCSNB) en onvolledige (iCSNB) subtypes . cCSNB wordt gekenmerkt door een defect dat lokaliseert aan de op bipolaire cellen, wat leidt tot een dysfunctie in transmissie door de bipolaire cellen die wordt aangetoond door een gebrek aan de B-golf op scotopische ERG. In iCSNB, wordt het defect gelokaliseerd aan de photoreceptor synaps, leidend tot veranderde signaleren aan zowel on als OFF bipolaire cellen die door een verminderde maar opneembare staaf ERG reactie wordt geïllustreerd. Fundus albipunctatus en de ziekte van Oguchi zijn twee entiteiten binnen CSNB die worden geassocieerd met fundus bevindingen. De specifieke klinische en ERG-bevindingen (zie klinische diagnose) in elk subtype kunnen specifiek worden verklaard door de genmutatie en de relatie met de fototransductiecascade(Figuur 2) (Figuur 3).

figuur 1. Categorieën van CSNB

etiologie

lopend onderzoek heeft betrekking op talrijke genetische mutaties die voornamelijk 17 verschillende genen beïnvloeden die betrokken zijn bij fototransductie en post-fototransductie transmissie (Tabel 1). De vier subtypes van CSNB hebben verschillende genetische defecten die overeenkomen met een specifieke erg dysfunctie. De bekende mutaties geassocieerd met complete Schubert-Bornschein omvatten een X-gekoppelde mutatie in het NYX gen en autosomaal recessieve mutaties in de genen GRM6, TRPM1, GPR179 of LRIT3 die tot expressie komen op de dendrieten van bipolaire cellen. De meeste gevallen van onvolledige Schubert-Bornschein zijn secundair aan een X-gekoppelde mutatie van CACNA1F of CABP4. Bekende mutaties voor Riggs-type CSNB omvatten autosomaal dominante mutaties in GNAT1 en PDE6B die betrokken zijn bij de fototransductie van de staaf. Onlangs is een autosomaal recessieve mutatie in SCL24A1 gevonden om Riggs-type CSNB te veroorzaken. Fundus albipunctatus wordt veroorzaakt door een autosomaal recessieve mutatie van het rdh5-gen dat betrokken is bij retinoïde recycling. Ten slotte wordt de ziekte van Oguchi geassocieerd met een autosomaal recessieve mutatie in het grk1-of SAG-gen.

algemene pathologie

Figuur 2. Lokalisatie van producten van genmutaties waarvan bekend is dat ze csnb veroorzaken. RPE = retinale pigment epitheel.

CSNB is een netvliesziekte die primair signalerende verwerking binnen staaf fotoreceptoren beïnvloedt, retinoïde recycling in de RPE, en signaaloverdracht via bipolaire cellen (Figuur 2). Zeventien genen met meer dan 360 mutaties en 670 allelen zijn gevonden te worden geassocieerd met CSNB (Figuur 3).

primaire preventie

er zijn momenteel geen preventieve maatregelen voor deze ziekte.

diagnose

een gedetailleerde persoonlijke en familiegeschiedenis voor nachtblindheid en / of verminderd gezichtsvermogen dient te worden opgewekt. Klassiek werd gedacht dat patiënten met CSNB vanaf de geboorte nyctalopie vertonen, hoewel recent bewijs aangeeft dat niet alle patiënten zich bewust zijn van hun nachtzichtstoornis. In een beoordeling van kinderen met iCSNB presenteerde slechts 54% van de patiënten nyctalopie en daarom is het belangrijk voor artsen om CSNB niet “uit te sluiten” van het verschil als er geen klacht is over nyctalopie.

lichamelijk onderzoek

Figuur 3. Schema van proteã nen betrokken bij fototransductie die csnb kan veroorzaken. Eiwitten waarvan de disfunctie csnb kan veroorzaken zijn rood gemarkeerd. RPE = retinale pigment epitheel; cGMP = cyclisch guanosine monofosfaat

patiënten moeten een volledig oftalmisch onderzoek ondergaan, inclusief een verwijd fundus-onderzoek om te evalueren voor aangeboren nachtblindheid met fundus-afwijkingen. De gezichtsscherpte is doorgaans verminderd met een mediaan van 20/40 in cCSNB en 20/60 in iCSNB. Bovendien, formele kleur visie testen moet worden uitgevoerd als een kleine minderheid van de patiënten met cCSNB disfunctie met kleur visie zal hebben. In Riggs-Type en Schubert Bornschein CSNB is de fundus normaal anders dan bijziendheid veranderingen die vaak worden gevonden.

tekenen & symptomen

patiënten met CSNB kunnen klagen over slecht zicht ‘ s nachts of slecht licht. Deze symptomen zijn vaak subjectief en kunnen niet worden gewaardeerd door degenen die in goed verlichte stedelijke gebieden wonen. Fotofobie is een veel voorkomende klacht, vooral bij fel licht. Patiënten kunnen ook aanwezig zijn met bijziendheid, scheelzien en nystagmus. Opnamen van oogbewegingen bij CSNB-patiënten tonen een overwegend disconjugate pendulaire nystagmus van kleine amplitude, hoge frequentie en schuine richting.

Fundus albipunctatus en de ziekte van Oguchi zijn twee entiteiten binnen CSNB die geassocieerd worden met fundusbevindingen. Patiënten met fundus albipunctatus vertonen verspreide geel-witte stippen in de achterste pool (sparring de macula) die zich uitstrekken tot het midden van de periferie. Deze punten kunnen na verloop van tijd verdwijnen hoewel ze typisch stabiel zijn. Ze worden verondersteld 11-CIS retinale voorlopers (retinoïden) te bevatten en bestaan van het RPE/Bruch membraancomplex tot de buitenste kernlaag. Degenen met de ziekte van Oguchi demonstreren het Mizuo-Nakamura fenomeen waarbij de fundus onopvallend is in de donker aangepaste staat, maar een gele iriserende (gouden) glans heeft na blootstelling aan licht. Het mechanisme dat aan dit proces ten grondslag ligt is momenteel niet goed begrepen.

klinische diagnose

Electroretinografie (ERG) is de meest waardevolle aanvullende test voor het onderscheiden van subtypes van CSNB. Riggs-Type CSNB en Schubert-Bornstein CSNB hebben pathognomonische full-field ERG tracings die worden gebruikt om de twee entiteiten te onderscheiden (Figuur 4). Voor een meer gedetailleerde beschrijving van ERG fysiologie, verwijzen wij u naar het volgende artikel (ERG).

Figuur 4. Scotopische ERG golfvormen van CSNB.

het subtype Riggs wordt geassocieerd met fotoreceptordisfunctie, wat gepaard gaat met selectief verlies van de functie van de staaf. De dim flash scotopic ERG is vlak terwijl de sterke flash scotopic ERG een verminderde a-golf en b-Golf amplitude vertoont die in tegenstelling is tot de Schubert-Bornstein die een normale a-golf vertoont. Fotopische ERG blijft normaal, wat wijst op een behouden kegelfunctie.

het subtype Schubert-Bornstein wordt geassocieerd met bipolaire celdisfunctie. De ERG weerspiegelt disfunctie in het signaleren tussen fotoreceptoren en bipolaire cellen of een post-fototransductie transmissie defect. Het meest voorkomende waargenomen patroon is een elektronegatieve scotopische ERG, gekarakteriseerd door een normale a-golf (aangezien fototransductie in de fotoreceptoren van de staaf nog steeds functioneel is) maar een verminderde b-golf (vanwege bipolaire transmissiedisfunctie).

de volledige vorm van Schubert-Bornstain wordt geassocieerd met on bipolar pathway disfunctie. Fotopische ERG vertoont vaak een normale a-golf maar met een verbreed dal en een sterk toenemende b-golf met verlies van oscillerende potentialen. Een lange reactie stimulus kan worden gebruikt om de diagnose te bevestigen: de ON-weg toont de karakteristieke negatieve ERG terwijl de OFF-weg normaal is. De onvolledige vorm van CSNB wordt geassocieerd met on en OFF wegdysfunctie. Het scotopische dim-flash ERG signaal is aanwezig, maar de amplitude van de a-golf is verminderd, terwijl de heldere-flash ERG een elektronegatieve golfvorm vertoont. De fotopische respons is ernstiger dan de volledige vorm: het flikkersignaal ERG is vertraagd en vertoont vaak een bifide piek. Het verschil is te wijten aan resterende staaffunctie.

Fundus albipunctatus heeft een full-field ERG-tracing vergelijkbaar met die met Riggs-type CSNB hoewel er vaak een detecteerbare a-golf met dim flash scotopic ERG is. Interessant is dat bij langdurige donkere aanpassing de Scotopische erg ‘ s vaak normaliseren. De ziekte van Oguchi heeft ook een full-field ERG-tracing vergelijkbaar met Riggs – type CSNB maar met verbeterde heldere flitsstaafreacties op langdurige donkere aanpassing (1-2 uur) vergelijkbaar met Fundus Albipunctatus.

diagnostische procedures

ERG speelt een cruciale rol bij de diagnose van CSNB. Zoals eerder beschreven is de ERG cruciaal om de vier subtypes van CSNB te onderscheiden en helpt het ook om onderscheid te maken tussen ccsnb en iCSNB.

Optical coherence tomography (OCT) kan nuttig zijn bij het evalueren van de ziekte van Fundus albipunctatus en Oguchi. In Fundus albipunctatus zijn er hyperreflecterende afzettingen in het RPE die zich uitstrekken tot aan de buitenste kernlaag die overeenkomen met de gevisualiseerde punten op fundus onderzoek. OCT-studies bij de ziekte van Oguchi veronderstellen dat de glans te wijten is aan een accumulatie van materiaal (vermoedelijk rhodopsine) in de verkorte buitenste segmenten van de staaf.

Fundus autofluorescentie vertoont typisch een verminderde achtergrond autofluorescentie die consistent is met een disfunctionele retinoïdcyclus.

laboratoriumtest

zodra het specifieke subtype van CSNB is opgehelderd op basis van klinische en ERG-bevindingen, kan selectieve gentests worden verkregen.

differentiële diagnose

Retinitis pigmentosa, progressieve staafkegeldystrofie, verworven nachtblindheid (typisch vitamine A-deficiëntie) en Retinitis punctata albscens (imiteert Fundus albipunctatus).

vergeleken met CSNB, dat niet-progressief is, is retinitis punctata albescentie progressief en leidt dit tot geleidelijke verslechtering van symptomen, ERG en gezichtsveld.

een verkeerde diagnose komt zeer vaak voor en patiënten worden meestal gediagnosticeerd met scheelzien, bijziendheid of congenitale motorische nystagmus voordat CSNB uiteindelijk wordt gediagnosticeerd.

Management

er zijn momenteel geen behandelingen voor CSNB. Echter, een kleine niet-gerandomiseerde prospectieve studie bij zeven patiënten met fundus albipunctatus (defect in het rdh5-gen) behandeld met hoge dosis oraal 9-cis-beta-caroteen toonde verbetering in het gezichtsveld en ERG testen. De vervanging van de fotoreceptor door transplantatie en gentherapie zijn modaliteiten in onderzoek die paradigmaverschuiving in het beheer van CSNB kunnen zijn.

prognose

in het algemeen verandert het klinisch verloop van patiënten met CSNB niet in de loop van de tijd. De langste follow-up gedocumenteerd in de literatuur is een patiënt die werd gevolgd voor 38 jaar. Verdere accumulatie van klinische data is nodig om prognostische factoren voor CSNB vast te stellen.

hier tekst toevoegen

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 Baldwin, A. N., Robson, A. G., Moore, A. T., & Duncan, J. L. (2018). Ryans retina (PP. 1006-1017) (A. P. Schachat, Ed.). Edinburgh: Elsevier.
2. Schubert G, and Bornschein H: Analysis of the human electroretinogram. Oftalmologica 1952; 123: PP. 396-413
3. Riggs LA: Electroretinography in cases of night blindheid. Am J Ophthalmol 1954; 38: pp. 70-78
4. 4.0 4.1 4.2 Miyake Y, Yagasaki K, Horiguchi M, et al: congenitale stationaire nachtblindheid met negatieve electroretinogram: een nieuwe classificatie. Arch Ophthalmol 1986; 104: blz. 1013-1020
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Bijveld MM, Florijn RJ, Bergen AA, et al: Genotype en fenotype van 101 Nederlandse patiënten met congenitale stationaire nachtblindheid. Oftalmology 2013; 120: PP. 2072-2081
6. Zeitz C, Robson AG, and Audo I: Congenital stationaire nachtblindheid: an analysis and update of genotype-fenotype correlaties and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015; 45: PP. 58-110
7. Dryja TP: Moleculaire Genetica van de ziekte van Oguchi, fundus albipunctatus, en andere vormen van stationaire nachtblindheid: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2000; 130: pp. 547-563
8. Riazuddin SA, Shahzadi A, Zeitz C, et al: een mutatie in SLC24A1 betrokken bij autosomaal-recessieve congenitale stationaire nachtblindheid. Am J Hum Genet 2010; 87: PP. 523-531
9. Yamamoto H, Simon A, Eriksson U, et al: mutaties in het gen dat codeert 11- . Nat Genet 1999; 22: PP. 188-191
10. Yamamoto s, Sippel KC, Berson EL, et al: defecten in the rhodopsin kinase gene in the Oguchi form of stationaire nachtblindheid. Nat Genet 1997; 15: blz. 175-178
11. Fuchs S, Nakazawa M, Maw m, et al.: Een homozygote 1-base paar deletie in het arrestin gen is een frequente oorzaak van de ziekte van Oguchi in het Japans. Nat Genet 1995; 10: pp. 360-362
12. 12.0 12.1 Miraldi utz V, Pfeifer W, Longmuir SQ, Olson RJ, Wang K, Dreck AV. Presentatie van Trpm1-Geassocieerde congenitale stationaire nachtblindheid bij kinderen. JAMA Ophthalmol. 2018;136(4):389-398.
13. 13,0 13,1 Sergouniotis PI, Robson AG, Li Z, et al: een fenotypische studie van congenitale stationaire nachtblindheid (csnb) geassocieerd met mutaties in het gen GRM6. Acta Ophthalmol 2011; 90: pp. E192-7
14. Sekiya K, Nakazawa M, Ohguro H, et al: fundusveranderingen op lange termijn als gevolg van fundus albipunctatus geassocieerd met mutaties in het rdh5-gen. Arch Ophthalmol 2003; 121: PP. 1057-1059
15. 15.0 15.1 Querques G, Carrillo P, Querques L, et al: high-definition optical coherence tomographic visualization of photoreceptor layer and retinal flecks in fundus albipunctatus associated with cone dystrofy. Arch Ophthalmol 2009; 127: PP. 703-706
16. Cideciyan AV, Haeseleer F, Fariss RN, et al: rod and cone visual cycle consequences of a null mutation in the 11 -. Vis Neurosci 2000; 17: PP. 667-678
17. Carr RE, And Gouras P: Oguchi ‘ s disease. Arch Ophthalmol 1965; 73: PP. 646-656
18. Genead MA, Fishman GA, and Lindeman M: Spectral-domain optical coherence tomography and fundus autofluorescence characteristics in patients with fundus albipunctatus and retinitis punctata albescens. Oftalmic Genet 2010; 31: PP. 66-72
19. Hashimoto H, and Kishi s: Shortening of the rod outer segment in Oguchi disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009; 247: PP. 1561-1563
20. Rotenstreich Y, Harats D, Shaish A, et al: Behandeling van een retinale dystrofie, fundus albipunctatus, met oraal 9-cis – {beta} – caroteen. Br J Ophthalmol 2010; 94: PP. 616-621
21. Kurata K, Hosono K, Hotta Y. Long-Term Clinical Course in a patiënt with Complete congenitale stationaire nachtblindheid. Agent Ophthalmol. 2017;8(1):237-244.