constitutieve activiteit van G – eiwitgekoppelde receptoren: oorzaak van ziekte en gemeenschappelijke eigenschap van wild-type receptoren
doel van dit overzicht is een systematisch overzicht te geven van constitutief actieve g-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR ‘ s), een snel evoluerend gebied in onderzoek naar signaaltransductie. We zullen mechanismen, farmacologische instrumenten en methodologische benaderingen bespreken om constitutieve activiteit te analyseren. Het tweestatenmodel definieert constitutieve activiteit als het vermogen van een GPCR om agonist-onafhankelijke isomerisatie van een inactieve (R) toestand naar een actieve (R*) toestand te ondergaan. Terwijl het twee-staatsmodel basisconcepten van constitutieve GPCR-activiteit en omgekeerd agonism verklaart, is er toenemend bewijsmateriaal voor veelvoudige actieve GPCR-conformaties met verschillende biologische activiteiten. Als gevolg van constitutieve GPCR-activiteit, neemt de basale g-eiwitactiviteit toe. Tot nu toe, constitutieve activiteit is waargenomen voor meer dan 60 wild-type GPCR ‘ s uit de families 1-3 en van verschillende soorten met inbegrip van mensen en veelgebruikte proefdieren. Bovendien zijn verscheidene van nature voorkomende en ziekte-veroorzakende GPCR-mutanten met verhoogde constitutieve activiteit ten opzichte van wild-type GPCR ‘ s geïdentificeerd. Alternatieve splicing, het uitgeven van RNA, polymorfismen binnen een bepaalde species, species varianten en koppeling aan specifieke g-proteã nen allen moduleren de constitutieve activiteit van GPCRs, verstrekkend veelvoudige regelgevende schakelaars om basale cellulaire activiteiten te verfijnen. De belangrijkste farmacologische hulpmiddelen om constitutieve activiteit te analyseren zijn omgekeerde agonisten en Na(+) die de R-toestand stabiliseren, en pertussistoxine die GPCRs van G(i)/G(O) – proteã nen ontkoppelt. Constitutieve activiteit wordt waargenomen bij lage en hoge GPCR expressieniveaus, in inheemse systemen en in recombinante systemen, en is gemeld voor GPCR ‘ s gekoppeld aan G(s)-, G(i)- en G(q)-eiwitten. Constitutieve activiteit van neurotransmitter GPCR ‘ s kan een tonische ondersteuning bieden voor basale neuronale activiteit. Voor de meerderheid van de GPCR ‘ s waarvan bekend is dat ze constitutief actief zijn, zijn reeds inverse agonisten geïdentificeerd. De omgekeerde agonisten kunnen in de behandeling van neuropsychiatrische en hart-en vaatziekten en van ziekten nuttig zijn die door constitutief actieve GPCR-mutanten worden veroorzaakt.
