de evoluerende rol van Chemoimmunotherapie in chronische lymfatische leukemie

H& O Wat is de traditionele rol van chemoimmunotherapie bij patiënten met CLL?Traditioneel was chemoimmunotherapie de standaardbenadering in zowel de frontline als de recidiverende omgeving van chronische lymfatische leukemie (CLL). Veel voorkomende voorbeelden van chemoimmunotherapieregimes zijn fludarabine/cyclofosfamide/rituximab (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) en bendamustine (Treanda, Teva)/rituximab. De immunotherapiecomponent bestaat gewoonlijk uit rituximab of een ander monoklonaal antilichaam. Na het voltooien van een behandelingskuur ondergaan patiënten controle op de ontwikkeling van recidiverende cytopenieën of omvangrijke adenopathie. Herbehandeling kan bestaan uit het oorspronkelijke schema als de eerste respons lang duurde, van 5 tot 10 jaar. Als de remissie slechts een paar maanden tot een paar jaar duurde, wordt meestal een ander chemoimmunotherapieprogramma gekozen.

een deel van de uitdaging van de behandeling met chemo-immunotherapie is de noodzaak om rekening te houden met de leeftijd van de patiënt en de comorbiditeiten. Er zijn scoringssystemen om te helpen voorspellen of een patiënt een agressievere chemoimmunotherapy benadering kan tolereren, maar de behandelingskeuze is typisch een intuïtieve beslissing die op comorbidities van de patiënt wordt gebaseerd. Als patiënten met CLL leeftijd, ontwikkelen zij meer comorbiditeiten, zoals nierdisfunctie, die behandeling met chemoimmunotherapie kan compliceren. Oudere patiënten, met name patiënten die zwak zijn of een slechte nierfunctie hebben, verdragen FCR waarschijnlijk niet. We zijn daarom altijd op zoek naar alternatieve keuzes in deze patiëntenpopulatie, en goede opties zijn bendamustine/rituximab, chlorambucil-gebaseerde antilichaamcombinaties, of dosis-verminderde chemoimmunotherapieprogramma ‘ s.

H&O wat zijn enkele recente goedkeuringen van geneesmiddelen bij CLL?

NL de recente goedkeuring van verschillende nieuwe middelen heeft geleid tot een verschuiving van chemo-immunotherapie. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) en idelalisib (Zydelig, Gilead) richten zich op specifieke kinasen in de B-celreceptorroute. Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) is een Bcl-2-remmer die onlangs is goedgekeurd voor eerder behandelde patiënten met de 17p-deletie. Deze nieuwe agenten worden vaak gebruikt bij patiënten die na een eerste cursus van één of andere vorm van chemoimmunotherapie terugvallen. Ibrutinib, echter, is ook goedgekeurd in de frontline setting.

H&O welke overwegingen bepalen de keuze van chemoimmunotherapie Versus gerichte therapie in de frontline setting?

NL er is nog steeds een passende rol voor chemoimmunotherapie, hoewel deze aan het afnemen is. Bijvoorbeeld, patiënten die meer fysiek fit kunnen kandidaten voor FCR. In de Duitse CLL studiegroep cll8 studie (Fludarabine en cyclofosfamide met of zonder Rituximab bij patiënten met niet eerder behandelde chronische B-cel lymfatische leukemie) werd fludarabine/cyclofosfamide, met of zonder rituximab, beoordeeld als eerstelijnsbehandeling bij fysiek fitte patiënten. Bij een mediane follow-up van 5,9 jaar was de mediane progressievrije overleving (PFS) 56,8 maanden voor FCR Versus 32,9 maanden voor fludarabine/cyclofosfamide (p<.001). De mediane totale overleving werd niet bereikt voor de FCR-arm vs. 86.0 maanden voor de fludarabine / cyclofosfamide-arm. Deze verbetering hield aan in alle cytogenetische subgroepen, met uitzondering van patiënten met 17p deletie.

Thompson en collega ‘ s van MD Anderson Cancer Center publiceerden onlangs gegevens die een langdurige remissie laten zien bij een subgroep van patiënten die behandeld werden in een eerder onderzoek met FCR. Onder patiënten met de immunoglobuline heavy chain variable (IGVH) mutatie, was er een plateau in PFS. Het percentage patiënten dat PFS handhaafde na 12,8 jaar was 53,9% in de IGVH-gemuteerde groep Versus 8,9% in de igvh-ongemuteerde groep. Daarom, wanneer ik zie patiënten met dit bepaalde gunstige prognostische profiel die anders kandidaten voor FCR, deze gegevens worden besproken. Ik informeer deze patiënten dat de biologie van hun ziekte zo gunstig is dat FCR goed moet werken. Men zou echter kunnen beweren dat hun biologie zo goed is dat een mondelinge agent, zoals ibrutinib, vergelijkbare resultaten op lange termijn zou kunnen opleveren. (We weten het nog niet met zekerheid, omdat gegevens op lange termijn voor deze nieuwe stoffen ontbreken.) Een beslissing over behandeling met FCR of een alternatief, zoals bendamustine/rituximab, versus een nieuw middel, zoals ibrutinib, wordt dan genomen op basis van de voorkeur van de patiënt en andere factoren. Overwegingen omvatten het gebruik van korte termijn therapie (FCR voor 6 maanden) vs langdurige of chronische orale therapie (dwz behandeling met nieuwe middelen). Bovendien kunnen de potentiële economische implicaties van chronische orale therapie een barrière zijn voor sommige patiënten.

H&O Wat is de Betekenis van de 17P-schrapping?

NL we hebben geleerd dat patiënten met slechte prognostische markers, zoals 17P (p53) deletie, een zeer korte responsduur hebben met chemoimmunotherapie. Patiënten met de 17p-deletie reageren echter goed op ibrutinib, idelalisib en andere nieuwe orale middelen. Deze patiënten bereiken een veel langere duur van respons, evenals verbeterde PFS, wanneer behandeld met deze nieuwe agenten in vergelijking met traditionele chemoimmunotherapy. Gegevens waaruit blijkt dat deze therapieën het resultaat verbeterden bij patiënten met de 17p deletie leidden tot de initiële goedkeuring van ibrutinib in deze setting, evenals tot de recentere goedkeuring van venetoclax. Daarom moeten patiënten met 17p-deletie die nog niet zijn behandeld een nieuw middel, zoals ibrutinib, krijgen in plaats van chemoimmunotherapie. Als ze al een behandeling met chemoimmunotherapie hebben ontvangen en vervolgens terugvallen, kunnen ze een nieuw regime krijgen, zoals ibrutinib, idelalisib en rituximab, of venetoclax.

H&O Wat is er bekend over de behandeling van patiënten met een recidiverende ziekte?

NL bij een recidief zal de keuze van de behandeling gebaseerd zijn op de initiële behandelingskuur van de patiënt, de soorten bijwerkingen die hij of zij heeft ervaren, verdraagbaarheid en responsduur. De meeste patiënten in terugval zijn behandeld met meerdere chemoimmunotherapieregimes vooraf, omdat het de standaard van de zorg voor zo lang is geweest. Deze patiënten hebben meerdere recidieven. Voor hen is het een natuurlijke pasvorm om een nieuw middel te gebruiken.

een kleinere groep patiënten werd vooraf behandeld met een van de nieuwe therapieën en was intolerant voor deze therapie of ontwikkelde een recidief van de ziekte. Als een patiënt wordt behandeld met een nieuw middel vooraf en dan terugval, de keuzes omvatten chemoimmunotherapie of een ander nieuw middel. Als de tweede nieuwe agent dezelfde weg als eerste richt, kan de patiënt nog een reactie bereiken, hoewel een kortere, zoals voorgesteld door nieuwe gegevens van Mato en collega ‘ s. Het kan beter zijn om een tweede nieuwe therapie met een ander doel te gebruiken. De gegevens ontbreken nog met betrekking tot het nut van berging chemoimmunotherapy nadat een patiënt op een nieuw middel vooraf heeft teruggevallen.

klinische studies waarbij nieuwe middelen in de voorafgaande setting worden geëvalueerd, moeten enig inzicht bieden in de beste manier om de behandeling in de nabije toekomst te sequencen. Kan eerstelijnsbehandeling met een nieuwe orale remmer worden gevolgd door chemoimmunotherapie? We hebben ervaring met het omgekeerde: eerste behandeling met chemoimmunotherapie gevolgd door de orale remmers, die goed lijkt te werken. Maar nu patiënten vooraf een aantal van deze nieuwe middelen krijgen, wat gebeurt er als ze bergingstherapie nodig hebben? Is er een goede manier om de volgorde van de nieuwe medicijnen en de chemoimmunotherapie regimes? Het zal een uitdaging zijn om een antwoord te vinden, omdat het een klinische studie vereist waarin alle patiënten in volgorde met dezelfde regimes worden behandeld. Momenteel heeft de populatie een gevarieerde behandelingsgeschiedenis.

naarmate de nieuwere therapieën overgaan naar eerstelijnsbehandeling, kan er een grotere rol zijn voor chemoimmunotherapie bij recidiverende ziekte. Een uitzondering kan zijn patiënten die zich inschrijven in een klinische studie met een nieuwe gerichte therapie nog in ontwikkeling. In de Gemeenschap, echter, als een patiënt wordt behandeld met nieuwe middelen vooraf en intolerant is voor deze middelen of relapsen en ontwikkelt progressieve ziekte, dan zullen veel artsen waarschijnlijk voorschrijven een chemoimmunotherapie regime zoals bendamustine/rituximab of een monoklonaal antilichaam als de patiënt ouder en broos met meerdere comorbiditeiten.

H&O wat zijn enkele nieuwe onderzoeksterreinen?

NL verschillende onderzoeken combineren nieuwe middelen (zoals ibrutinib en venetoclax) met elkaar of met andere chemo-immunotherapieën of monoklonale antilichamen. Onderzoekers proberen via klinische proeven te bepalen of het mogelijk is om nieuwe middelen veilig te combineren met chemoimmunotherapie en hoe deze therapieën het best te rangschikken. Verscheidene studies zullen ook de rol van minimal residual disease (MRD) evalueren en of patiënten die MRD negativiteit bereiken behandeling op orale therapie kunnen afkappen (versus de huidige aanpak, waarbij deze orale middelen voor onbepaalde tijd worden voortgezet). Daarnaast zal de rol van chimerische antigenreceptor (CAR) T-cel therapie verder worden onderzocht. Er zijn ook verschillende formuleringen van de tweede generatie van de reeds goedgekeurde nieuwe therapieën, die gericht zijn op het verbeteren van de bijwerkingsprofielen. Tot slot zijn er altijd nieuwe therapieën die in ontwikkeling zijn, aangezien geen van de bestaande behandelingen curatief zijn tot nu toe.

Disclosure

Dr Lamanna ‘ s instelling heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity en ProNai Therapeutics. Dr. Lamanna zit in de adviesraden van Gilead, AbbVie, Pharmacyclics/Janssen en Celgene.

voorgestelde meetwaarden

Bachow SH, Lamanna N. evoluerende strategieën voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie in de voorafgaande setting. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11 (1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Langdurige remissies na FCR chemoimmunotherapie bij niet eerder behandelde patiënten met CLL: bijgewerkte resultaten van de cll8-studie. Bloed. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib en rituximab bij recidiverende chronische lymfatische leukemie. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. nieuwe kleine orale moleculen in de behandeling van chronische lymfatische leukemie. Kanker. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. optimale eerstelijnstherapie voor niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie: het geval voor kinaseremmers. Oncologie (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Resultaten van CLL-patiënten behandeld met sequentiële kinaseremmertherapie: een echte ervaring . Bloed. doi: 10.1182 / bloed-2016-05-716977.O’ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Een fase 2-onderzoek met idelalisib plus rituximab bij niet eerder behandelde oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie. Bloed. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Genmutaties en behandelingsresultaat in chronische lymfatische leukemie: resultaten van de cll8 studie. Bloed. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O’ Brien S, Wierda W, et al. Langetermijnresultaten van de fludarabine, cyclofosfamide en rituximab behandeling als initiële therapie van chronische lymfatische leukemie. Bloed. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O’ Brien SM, et al. Behandeling met Fludarabine, cyclofosfamide en rituximab bereikt langdurige ziektevrije overleving bij ighv-gemuteerde chronische lymfatische leukemie. Bloed. 2016;127(3):303-309.