de werkzaamheid van de traditionele Chinese geneeskunde Juanbi pil in combinatie met methotrexaat in actieve reumatoïde artritis: studieprotocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde trial

studieopzet

dit onderzoek is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische trial met twee parallelle armen (Fig. 1). Het doel van de studie is te evalueren of de Juanbi-pil in combinatie met MTX effectief is voor de behandeling van actieve RA. In totaal zullen 120 patiënten met actieve RA worden gerekruteerd (60 patiënten per arm) uit centra in Shanghai, China, van Longhua ziekenhuis gelieerd aan Shanghai university of Traditional Chinese Medicine, Yueyang Integrated Medicine ziekenhuis gelieerd aan Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, en Shanghai Guanghua Ziekenhuis van geïntegreerde traditionele Chinese en westerse geneeskunde. De Standaard Protocolitems: Aanbeveling voor interventionele proeven (SPIRIT) 2013 checklist is weergegeven in aanvullend dossier 1.

Projectenoverzicht. RA, reumatoïde artritis; MTX, methotrexaat

deelnemers aan de studie

deelnemers zullen worden gerekruteerd uit drie ziekenhuizen (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital, en Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine) via poster en officiële website van het ziekenhuis. De geplande aanwervingsperiode bedraagt 12 maanden. Geà nformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers voor randomisatie.

toelatingscriteria

inclusiecriteria

deelnemers die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

• Volwassenen (leeftijd ≥ 18 y) met RA

• Voldoen aan de American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) criteria voor RA, 2010

• Begin van de symptomen binnen de 12 maanden voordat de inschrijving

• Actieve ziekte op het moment van inschrijving zoals aangegeven door de 28-gezamenlijke Score die de ziekteactiviteit (DAS28) van meer dan 3.2 , en geen eerdere blootstelling aan orale glucocorticoïden bij een dagelijkse dosis van meer dan 10 mg of welke biologische agentia

• Betaald of onbetaald werk, maar meetbare werk (e.g., zorg voor een gezin en thuis)

uitsluitingscriteria

de uitsluitingscriteria zijn als volgt:

• RA in combinatie met andere auto-immuunziekte, zoals adjuvant artritis, lupus artritis of artrose

• RA gecombineerd met een abnormale lever-en nierfunctie

• Vrouwen die zwanger zijn, de planning van de zwangerschap of het geven van borstvoeding

• Ernstige chronische of acute ziekte interfereren met het bijwonen van de therapie

• Alcohol-of drugsmisbruik

• Niet in staat om te begrijpen of het ondertekenen van een informed consent formulier

Interventies

Alle patiënten worden gerandomiseerd in de Juanbi-groep of de placebogroep. Patiënten in de Juanbi-groep krijgen gedurende 3 maanden zowel de juanbi-pil (4 g/zak, Twee zakken per dag) als MTX (5 mg per week), terwijl patiënten in de andere groep een juanbi-pil placebo (4 g/zak, Twee zakken per dag) en dezelfde dosis MTX krijgen als de Juanbi-groep. De Juanbi-pil en de placebo moeten worden opgelost in 200 mL heet water en tweemaal daags oraal worden ingenomen gedurende 3 maanden. De juanbi-pil wordt vervaardigd, verpakt en geëtiketteerd door Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. of Anhui Huizhongzhou Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. De testresultaten van alle kruiden voldoen aan de norm. Alle kruiden werden opgeslagen op een gespecialiseerde koele en droge plaats. De Juanbi-pil wordt als volgt gemaakt: (1) extractie: alle genoemde kruiden worden in een keramische container gedaan en 1000 L gedestilleerd water wordt toegevoegd om de kruiden gedurende 1 uur te macereren. vervolgens wordt het mengsel bij 100 °C gedurende 1 uur gekookt voor de eerste extractie en tweemaal herhaald om in totaal drie extracties te verkrijgen. Merk op dat de derde extractie slechts 500 L gedestilleerd water mag bevatten en slechts 30 min kooktijd heeft; (2) concentratie: de drie extracties worden gemengd en het mengsel wordt geconcentreerd bij 60 °C (660 mmHg). Het mengsel wordt droog gespoten om een extract poeder te produceren, dat wordt gebroken en gescreend door maaswijdte 80. De pillen worden verpakt in hoeveelheden van 4 g per zak en bewaard in een schone ruimte bij ongeveer 20 °C en 50% luchtvochtigheid. De juanbi pil placebo bevat 10% Juanbi pil en 90% bittermiddel, lactose eetbare essentie, pigment (bijvoorbeeld citroengeel, karamel pigment, of zonnegeel), en zetmeel, en heeft een vergelijkbare vorm, geur, kleur en smaak aan de werkelijke Juanbi pil. De Juanbi pil en de placebo voldeden allemaal aan de kwaliteitsnormen.

de duur van de interventie is 3 maanden en de follow-up is 9 maanden. Studiebezoeken zullen plaatsvinden bij aanvang en bij 2, 4, 8, 12, 24, en 52 weken. Elke patiënt wordt gevraagd binnen 3 dagen na het gegeven tijdstip te komen.

Randomisatie en toewijzing

randomisatie zal worden uitgevoerd door een geloofwaardige farmaceutische fabrikant (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), die zowel de Juanbi-pil als de placebo zal leveren. Een random number list zal worden gegenereerd met behulp van Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) om deelnemers te randomiseren, hetzij aan de juanbi pil groep of de placebo groep in een 1:1 verhouding. Wanneer een deelnemer wordt gerekruteerd, zal de onderzoeker de farmaceutische fabrikant een nummer geven, en de farmaceutische fabrikant zal willekeurig de Juanbi-pil of de placebo aan de deelnemer posten volgens de lijst met willekeurige getallen. Het opgegeven nummer en de bijbehorende nummerlijst worden geregistreerd en bewaard in een afgesloten kast bij het farmaceutische bedrijf.

verblindend

het personeel van het farmaceutisch bedrijf zal niet deelnemen aan de proeven en de onderzoeker, artsen, verpleegkundigen, medewerker resultaatmeting, statistici en de deelnemers zullen geblindeerd worden voor de groepsinformatie tot het einde van de proef, wanneer alle statistische analyses zijn voltooid.

Outcome measures

primaire outcome measure

de primaire outcome measure zal als volgt zijn: (1) de progressie van ACR 50 na 1, 2 en 3 maanden behandeling vergeleken met baseline; (2) de verandering in DAS28 voor en na 1, 2 en 3 maanden behandeling; en (3) het verschil tussen de twee groepen in de Van der Heijde veranderde Sharp score voor en na 12 maanden follow-up.

de ACR50 is een schaal om verandering in RA-symptomen te meten . De ACR50 vereist het volgende: 50% of meer verbetering in het aantal gevoelige gewrichten, 50% of meer verbetering in het aantal gezwollen gewrichten, en ten minste 50% verbetering in drie van de volgende vijf metingen: (1) Beoordeling van de artritis van de patiënt met behulp van een visuele analoge schaal (Vas) van 0-100 mm, (2) Algemene beoordeling van de ziekteactiviteit van de patiënt met behulp van een VAS (0-10), (3) Beoordeling van de fysieke functie en invaliditeit van de patiënt met behulp van de HAQ-DI, (4) een acute-fase reactieve waarde zoals de bezinkingssnelheid (ESR), of (5) C-reactief eiwit (CRP) niveau. ACR20 en ACR70 (gemeten als respectievelijk ≥ 20% verbetering en ≥ 70% verbetering) zijn vereist bij het aantal gevoelige gewrichten, het aantal gezwollen gewrichten en bij 3 van de andere 5 metingen .

hoewel ACR20 in vergelijking met ACR50 en ACR70 is geaccepteerd als de werkzaamheidsbenchmark in klinische Ra-onderzoeken en een grotere discriminantcapaciteit heeft om patiënten die een actieve behandeling ondergaan te onderscheiden van placebo-controlepatiënten, kiezen we ACR50 als de primaire uitkomstmaat omdat ACR50 een wenselijker doel is voor patiënten en nuttige informatie biedt naast ACR70 .

DAS28 wordt veel gebruikt als indicator voor de activiteit van de ziekte van RA en de respons op de behandeling, en in klinische studies is DAS28 gebruikt om het effect van de behandeling te beoordelen . De formule voor DAS 28 is:

de 28 gewrichten zijn 10 proximale interphalangeale gewrichten en 10 proximale interphalangeale gewrichten van de handen en polsen, ellebogen, knieën en schouders bilateraal. GH is patiënt algemene gezondheid gemeten door VAS (0-100 mm); “0” is de beste en “100” is de slechtste .

de Van der Heijde modified Sharp score is de radiografische beoordeling van de erosie en de vernauwing van de gewrichten in de 10 metacarpofalangeale gewrichten, 8 proximale interfalangeale gewrichten, 10 middenvoetatarsofalangeale gewrichten en 2 interfalangeale gewrichten van de grote tenen. Daarnaast erosie is ook beoordeeld in de twee interfalangeale gewrichten van de duim, eerste middenhandsbeentje bot, radius, ulnaire botten, trapezium en trapezium, hoefkatrol botten, en rechts en links lunate botten bilateraal, terwijl joint vernauwing is ook beoordeeld in het derde, vierde, en vijfde carpometacarpal gewrichten, multiangular-os naviculare gewrichten, capitate-hoefkatrol-lunate gewrichten, en rechts en links radiocarpale gewrichten bilateraal. De maximale erosiescore in de hand is 5, en in de voet is het 10, afhankelijk van de mate van erosie. Zo is het maximale aantal erosies in de hand 160, en in de voeten is het 120. De rang van de gemeenschappelijke ruimte vernauwing is als volgt:

• 1 = focal of twijfelachtig

• 2 = algemene, minder dan 50% van de oorspronkelijke gezamenlijke ruimte

• 3 = algemeen meer dan 50% van de oorspronkelijke gezamenlijke ruimte of subluxatie

• 4 = geen gezamenlijke ruimte, luxatie, of ankylose

Daarom is de maximale score voor de gemeenschappelijke ruimte vernauwing is 120 in de hand en 48 in de voeten. De Van der Heijde modified Sharp score is de som van de erosion en joint space narrowing score .

de ACR50 en DAS28 worden geschat bij aanvang en na 1, 2 en 3 maanden behandeling, en bij de follow-up van 6 en 12 maanden. De Van der Heijde modified Sharp score wordt alleen gemeten bij baseline en na 12 maanden.

secundaire uitkomstmaten

het secundaire resultaat is het vergelijken van de mate van verandering in de ACR20/70, HAQ-DI, Patiëntbeoordeling van artritis pijn, Patiëntbeoordeling van artritis en AIS vanaf baseline tot 2 weken, 1 maand, 2 maanden, 3 maanden en bij de follow-up van 6 maanden en 12 maanden. De mate van verandering in de ACR50 en DAS28 vanaf t-baseline tot 2 weken, 1 maand, 2 maanden, en 6 maanden en 12 maanden follow-up zijn ook secundaire uitkomstmaten, en de verandering in score op de 36-item short-Form Health Survey Questionnaire (SF-36) vanaf baseline tot 1 maand, 2 maanden, 6 maanden en 12 maanden wordt ook berekend.

de HAQ-DI is een subschaal van de ACR20 / 50 / 70. Het is een volledig patiënt-gerapporteerde uitkomst, overbrugd tussen biochemische en fysieke metingen, en op grote schaal gebruikt in Ra klinische proeven om de ziekte-activiteit en de handicap van de patiënt te beoordelen . De HAQ-DI meet acht dimensies van functionele activiteit, waaronder aankleden, opstaan, eten, lopen, hygiëne, bereik, grip en gebruikelijke activiteiten. Elk item wordt beoordeeld met vier graden, en gescoord van 0 tot 3. Een score 0 betekent zonder enige moeite, 1 betekent met enige moeite, 2 betekent met veel moeite, en 3 betekent niet in staat om de activiteit te doen. De score in de HAQ-DI is de som van elk item gemiddeld als een totale Haq-DI score van 0-3. Alleen wanneer ten minste zes van de acht dimensies worden beantwoord is de schaal geldig. Over het algemeen staat een Haq-DI score 0-1 voor lichte tot matige moeilijkheden, 1-2 voor matige tot ernstige invaliditeit en 2-3 voor ernstige tot extreme invaliditeit . Beoordeling door de patiënt van artritis pijn en Algemene beoordeling door de patiënt van artritis zijn twee subschalen van de ACR20/50/70 en worden gemeten door een VAS van respectievelijk 0-100 mm en 0-10 cm .

patiënten met RA hebben vaak slaapstoornissen en hoe ernstiger de ziekte, hoe ernstiger de slaapproblemen . Het AIS, een psychometrisch instrument voor zelfbeoordeling dat is ontworpen om slaapproblemen te kwantificeren, bestaat uit acht items, waaronder slaapinductie, ontwaken tijdens de nacht, uiteindelijke ontwaken, totale slaapduur, slaapkwaliteit tijdens de nacht, welzijn tijdens de nacht, functionerend vermogen gedurende de dag en slaperigheid gedurende de dag. Elk item wordt gescoord van 0 tot 3, de hogere score vertegenwoordigt slechte slaapkwaliteit. De schaal is maximaal 24 .

de SF-36 bestaat uit 36 items en meet acht dimensies, die fysiek functioneren, lichamelijke pijn, algemene gezondheidspercepties, fysiek rolfunctioneren, emotioneel rolfunctioneren, sociaal rolfunctioneren en mentale gezondheid zijn . De SF-36 is een door de patiënt gerapporteerd onderzoek naar de gezondheid van de patiënt en wordt veel gebruikt bij de beoordeling van de levenskwaliteit van patiënten met RA . Daarnaast wordt gelijktijdige medicatie geregistreerd als een secundair resultaat.

veiligheidsbeoordelingen

de juanbi-pil wordt al honderden jaren in China gebruikt en de kruiden in de juanbi-pil zijn veilig volgens de aanbevolen hoeveelheid in de Farmacopee van de Volksrepubliek China (versie 2015). Ons voorlopige experiment van December 2015 tot mei 2016 in het gebruik van de Juanbi-pil gecombineerd met MTX versus MTX alleen toonde geen bijwerkingen tijdens de behandelingsperiode van 3 maanden of in de follow-upperiode van 3 maanden. We moeten nog steeds een reeks maatregelen uitvoeren, waaronder subjectieve beschrijving en laboratoriumtests (met name op gastro-intestinale intolerantie, prikkelbaarheid en nier-en leverschade) om de veiligheid van de Juanbi-pil tijdens het hele onderzoek te beoordelen.

bij elk bezoek zal aan de patiënten gevraagd worden of er tijdens de onderzoeksperiode bijwerkingen optreden. Daarnaast zullen we laboratoriumtesten uitvoeren op het bloed, de urine, de ontlasting en de nier-en leverfunctie van de deelnemers. Wij staan klaar om de deelnemer onmiddellijk een passende behandeling te geven als een ongewenst voorval wordt gemeld. Hulpdiensten zullen worden verleend in geval van ernstige ongewenste voorvallen, en we zullen bereid zijn om de gebeurtenis binnen 24 uur na de erkenning aan de institutionele beoordelingscommissie te melden.

tijdlijn voor deelnemers

de werving van de studie is gestart in December 2016 en zal naar verwachting eindigen in December 2017. De definitieve follow-up van alle deelnemers loopt af op 31 December 2018. Het overzicht van het deelnemersproces wordt getoond in Fig. 1, en het schema van inschrijving en beoordelingen is in Fig. 2.

schema van inschrijving en beoordelingen. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-item short-Form Health Survey; MTX, methotrexate

berekening steekproefgrootte

we hebben de steekproefgrootte berekend volgens ons primaire onderzoek. We hebben van December 2015 tot mei 2016 een voorlopig experiment uitgevoerd naar de werkzaamheid van de juanbi-pil in combinatie met MTX versus MTX alleen, en we vonden dat patiënten die de juanbi-pil in combinatie met MTX gebruikten 84,8% ACR50 bereikten, terwijl patiënten in de MTX-groep 55,5% acr50-respons bereikten. Volgens de formule van de snelheid in volledig willekeurig ontwerp:

waarbij N1 en n2 het aantal deelnemers in respectievelijk de Juanbi-en placebogroepen zijn, en ua / 2 = 1.96 als type 1 fout 0,05 is, U β = 1,282 als type II fout 0,1 is in tweezijdige tests: \ (\overline{p} \) is het gemiddelde van p1 en p2 . Er werd geschat dat ongeveer 50 deelnemers per groep nodig waren om 90% vermogen en een (tweezijdig) 5% significantieniveau te bereiken bij het detecteren van behandelingsverschillen. De uiteindelijke steekproefomvang is dus vastgesteld op een totaal van 120 patiënten (60 in elke groep), rekening houdend met een uitvalpercentage van 20%. Veertig deelnemers (20 in de behandelgroep en 20 in de placebogroep) uit de drie centra zullen worden gerekruteerd.

statistische analyse

werkzaamheids-en veiligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat Principe. De methode van last observation carried forward zal worden toegepast bij de analyse van ontbrekende waarden. Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van statistische pakketten van Sociale Wetenschappen software (SPSS) (versie 21.0). Een p-waarde < 0,05 wordt gedefinieerd als een statistisch significant resultaat. Middelen en standaardafwijkingen zullen worden gebruikt om de continue variabelen te beschrijven, zoals demografische en klinische uitkomstvariabelen, terwijl percentages zullen worden gebruikt voor categorische variabelen zoals het percentage. Continue variabelen die de normale verdeling volgen zullen worden geanalyseerd door de T-test van de Student; Anders zullen niet-parametrische tests worden gebruikt om groepsverschillen te vergelijken.

gegevensverzameling en monitoring

dit is een klinische studie van 12 maanden waarin deelnemers de onderzoeksmedicatie gedurende 3 maanden moeten innemen met follow-upbezoeken na 6 en 12 maanden, waarbij ze in totaal zeven beoordelingsbezoeken bijwonen. De deelnemers zullen zeven keer (bij baseline en 2 weken, en bij 1, 2, 3, 6 en 12 maanden) en zes veiligheidsbeoordelingen (bij baseline, en bij 1, 2, 3, 6 en 12 maanden) ontvangen. Longhua ziekenhuis aangesloten bij Shanghai University Of Traditional Chinese Medicine is verantwoordelijk voor kwaliteitscontrole.

kwaliteitscontrole

alle pillen, inclusief de Juanbi-pil en de placebo, worden geleverd door Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Daarnaast zal het farmaceutische bedrijf de randomisatie van deelnemers en toewijzing aan de drie centra uitvoeren. Voordat we met de klinische proef begonnen, voerden we unified training uit om ervoor te zorgen dat de multicenter artsen, verpleegkundigen en outcome measurement operative die betrokken zijn bij de proeven, het proces van de hele proef volledig begrepen. Toen de klinische studie begon, stelden we onderzoekers in om de drie centra Elke maand te begeleiden, waarbij we ervoor zorgden dat: (1) elk centrum het geplande aantal deelnemers heeft gerekruteerd; (2) Alle aangeworven deelnemers volledig voldoen aan de inclusiecriteria en niet voldoen aan de uitsluitingscriteria; en (3) Alle deelnemers het klinische trialproces volledig hebben gevolgd en het case report form (CRF) is ingevuld zoals vereist bij de werving en follow-up. Ondertussen bellen we elke deelnemer om het rapportformulier te verifiëren en worden de gegevens verzameld in een elektronisch CRF maandelijks tijdens de klinische proef.