Dr. Chittaranjan Das

de belangrijkste focus van ons lab is het begrijpen van de functionele rol van deubiquitiniserende enzymen (deubiquitinases of DUBs) in cellulaire pathways, in het bijzonder die welke betrokken zijn bij neurodegeneratie (geleidelijk verlies van neuronen), zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD). Een grote verscheidenheid van biologische processen wordt gecontroleerd door de omkeerbare, post-Vertalende wijziging van proteã nen door de covalente gehechtheid van ubiquitin, een hoogst behouden 76-residu eukaryotic polypeptide. Ubiquitination kan als beginnende gebeurtenis van een signalerende cascade (ubiquitin signalerend) worden gedacht die uiteindelijk door de hydrolytische verwijdering van de ubiquitin-markering door een DUB wordt beëindigd. Een onderzoek van menselijk genoom onthult de aanwezigheid van ongeveer 90 DUBs, die hun betrokkenheid in een grote verscheidenheid van biochemische wegen voorstellen. Onze benadering van het bestuderen van DUBs is gebaseerd op de gecombineerde toepassing van een aantal hulpmiddelen die chemische synthese van kleine molecuulsondes, röntgenkristallografie, en massaspectrometrie-gebaseerde proteomics omvatten.

de structuur van uchl1 die door röntgenkristallografie wordt bepaald suggereert dat het enzym twee staten kan aannemen, een inactieve staat (waarin de katalytische residuen verkeerd uitgelijnd zijn, die aan de linkerkant wordt getoond) en een veronderstelde actieve staat – waarin de residuen in overeenstemming worden gebracht door interactie van de proteã ne met onbekende cofactoren. Een voorgestelde methode voor de identificatie van cofactoren van UCHL1 via activiteitsgebaseerde zuivering van extracten van hele cellen (rechts).

momenteel onderzoeken we de normale functie van het neuronale Dub ubiquitin C-terminale hydrolase L1 (UCHL1)- een PD-geassocieerd,neuron-specifiek eiwit met onbekende fysiologische functie. Onze inspanningen in deze richting zijn gericht op het ontwikkelen van cel-doorlatende kleine-molecule-remmers van UCHL1 die gebruikt kan worden om sonde zijn functie (zowel de normale en de ziekte-geassocieerde), het bepalen van de bindende partners met affiniteit gebaseerd zuivering van het hele-cel onttrekt, en het definiëren van de moleculaire basis van hoe een natuurlijk voorkomende variant van dit enzym – in die Ser op de positie 18 wordt vervangen door Tyr (de S18Y polymorph)-biedt bescherming tegen de ziekte van Parkinson (PD). Naast UCHL1 voeren we ook structurele en mechanistische onderzoeken uit naar andere verwante enzymen waarvan wordt aangenomen dat ze betrokken zijn bij fundamentele biochemische processen zoals DNA-reparatie, Histon modificatie en endocytose van plasmamembraan-eiwitten.

Onderwijs

• Ph. D., Indian Institute of Science, 2001
• Postdoctoral Fellow, Harvard Medical School and Brandeis University, 2006

erkenningen

• Senior Research Fellowship, University Grants Commission, India , 1996

publikaties

lijst van publikaties