een veelbelovende behandelingsoptie voor refractair primair choriocarcinoom bij mannen: report of two cases

Introduction

choriocarcinoom is een zeldzame trofoblastische tumor die humaan choriongonadotrofine (HCG) kan afscheiden. Het kan worden gecategoriseerd als niet-zwangerschapschoriocarcinoom (primair choriocarcinoom) en zwangerschapschoriocarcinoom. Primair choriocarcinoom is zeer invasief en uiterst zeldzaam bij mannen. Het kan verder worden onderverdeeld in gonadaal choriocarcinoom en extragonadaal choriocarcinoom gebaseerd op oorsprong en primaire plaats (1,2). De gebruikelijke chemotherapieregimes zijn EMA / CO (etoposide, methotrexaat, actinomycine D, cyclofosfamide en vincristine) en TP (paclitaxel en cisplatine), maar gevorderd primair choriocarcinoom bij mannen is ongevoelig voor chemotherapie en heeft een slechte prognose, met een mediane totale overleving van slechts ongeveer een half jaar (3,4). Hierin analyseerden we retrospectief twee patiënten met gevorderd primair choriocarcinoom bij mannen, één die alleen chemotherapie kreeg en stierf aan progressieve ziekte, de andere die pembrolizumab in combinatie met chemotherapie kreeg en een volledige respons bereikte, en er werd geen recidief waargenomen tijdens 36 maanden follow-up. Tot op heden is geen succesvolle behandeling van primair choriocarcinoom bij mannen met pembrolizumab gemeld. We streven ernaar om de beperkte respons van Mannelijk primair choriocarcinoom op chemotherapie te benadrukken, evenals een gunstige respons op pembrolizumab bij patiënten met een hoge expressie van geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1) op tumorcellen. Wij presenteren het volgende geval in overeenstemming met de Zorgrichtlijn (5).

case presentatie

patiënt 1

een 26-jarige man werd in augustus 2016 opgenomen in het tweede Xiangya Ziekenhuis van Central South University vanwege hoest en hemoptysis gedurende meer dan 20 dagen. Hij had geen speciaal verleden medische, familiale of psychosociale geschiedenis. Lichamelijk onderzoek toonde lichte bilaterale borstzwelling en atrofie van de linker testis. Detectie van tumormarkers in het Serum toonde aan dat β-HCG 29,1 mIU/mL (normaal <3,0 mIU/mL) was. Borst contrast-enhanced computertomografie (CT) onthulde een anterieure superieure mediastinale massa en meerdere knobbeltjes in beide longen. Serum geslachtshormoon onderzoek toonde lage follikelstimulerend hormoon (0,05 mIU/mL, normaal 0,95–11,95 mIU/mL) en luteïniserend hormoon (0,25 mIU/mL, normaal 1,14–8,75 mIU/mL) spiegels en hoge prolactine (63,74 ng/mL, normaal 3,46–19,40 ng/mL), estradiol (378,48 pg/mL, normaal 11.00-44, 00 pg / mL), en progesteron (1,79 ng/mL, normale 0,10–0,20 ng/mL) spiegels. Hij werd gediagnosticeerd met primair mediastinaal choriocarcinoom na CT-geleide percutane transthoracale aspiratiebiopsie van de voorste mediastinale massa (figuur 1A,B). Na 4 cycli eerstelijns chemotherapie met EMA / CO (dag 1, actinomycine d 0,5 mg, etoposide 100 mg/m2 en methotrexaat 100 mg/m2 vervolgens 200 mg/m2 gedurende 12 uur; dag 2, actinomycine d 0,5 mg, etoposide 100 mg/m2 en leucovorine 15 mg driemaandelijks (4 doses, 24 uur na de eerste toediening van methotrexaat); dag 8, vincristine 1 mg/m2 en cyclofosfamide 600 mg/m2, elke 2 weken), werden de symptomen van hoest en hemoptyse verlicht, werd de score voor de Oost-coöperatieve Oncologiegroep verlaagd tot 1 en keerden de prolactine -, estradiol-en progesteronspiegels terug naar normaal. Tijdens chemotherapie ontwikkelde de patiënt myelosuppressie graad 3 en ernstig braken, die verbeterden na behandeling met recombinant humane granulocytenstimulerende factor en aprepitant. Echter, de ziekte al snel vorderde met frequente hoesten, hemoptysis, verhoogd serum β-HCG en meerdere hersenmetastasen. Hij reageerde niet op 2 cycli van TP (dag 1, paclitaxel 175 mg/m2 en cisplatine 75 mg/m2, elke 3 weken). Zijn serum β-HCG bleef stijgen, en symptomen van intracraniële hypertensie zoals hoofdpijn, duizeligheid en braken waren aanwezig. De patiënt stopte vervolgens met de behandeling en overleed in februari 2017 met een totale overleving van 6,5 maanden.

figuur 1 pathologische en immunohistochemische beelden van de anterieure mediastinale massa. Maligne rond-en spindelcellen, duidelijke nucleolus en pathologische nucleaire deling (A) (H&E, ×100); immunohistochemie vond positiviteit voor humaan choriongonadotrofine (B) (×100).

patiënt 2

een 40-jarige man werd in September 2016 opgenomen in het tweede Xiangya Ziekenhuis van Central South University voor een linkerhals massa en buikpijn gedurende 1 maand. Van de patiënt was bekend dat hij hepatitis C en rechter liesbreuk had, en de rest van de medische, familie-of psychosociale geschiedenis was onopvallend. Een maand geleden leed hij aan herhaalde buikpijn, die werd verlicht door oxycodon/paracetamol (5 mg/325 mg, vier keer per dag). Lichamelijk onderzoek wees op gevoeligheid van de buik en een pijnloze knobbel in de nek. Hij werd gediagnosticeerd met primaire nek choriocarcinoom door middel van pathologisch onderzoek van de linker nek massa biopsie (figuur 2A,B,C). Serum tumor marker onderzoek toonde aan dat Zijn β-HCG niveau was 39.097 mIU/mL, en 18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-positron emissie tomografie-CT (PET-CT) (Figuur 3) toonde vergrote lymfeklieren met verhoogde FDG opname over het hele lichaam en meerdere knobbeltjes met verhoogde FDG opname in beide longen (figuur 3A,B,C,D). Na 3 cycli van EMA/CO chemotherapie (dag 1, actinomycin D 0,5 mg, etoposide 100 mg/m2 en methotrexaat 100 mg/m2, daarna 200 mg/m2 meer dan 12 uur; dag 2, actinomycin D 0,5 mg, etoposide 100 mg/m2 en leucovorin 15 mg per kwartaal (4 doses, 24 uur na de eerste toediening van methotrexaat); dag 8, vincristine 1 mg/m2 en cyclofosfamide 600 mg/m2 elke 2 weken), het serum van de patiënt β-HCG gedaald naar 19,063 mIU/mL, maar met verbeterde CT toonde geen significante veranderingen in de meerdere vergrote lymfeklieren over het hele lichaam en meerdere knobbeltjes in beide longen. Verder had hij nog steeds buikpijn. De patiënt kreeg vervolgens tweedelijns TP (dag 1, paclitaxel 175 mg/m2 en cisplatine 75 mg / m2, elke 3 weken) gedurende 3 cycli. CT toonde stabiele ziekte, en zijn serum β-HCG was verhoogd tot 20.102 mIU / mL. Zijn buikpijn was nog steeds niet verbeterd. Immunohistochemie toonde aan dat het expressieniveau van PD-L1 op de tumorcellen 40% was. Daarom is derdelijns chemotherapie (dag 1, gemcitabine 2.000 mg, fluorouracil 600 mg en leucovorine 600 mg, fluorouracil 3.500 mg continue intraveneuze infusie gedurende 46 uur; dag 8, gemcitabine 2.000 mg, elke 3 weken) gecombineerd met pembrolizumab (dag 9, 200 mg, elke 3 weken) werd toegediend gedurende 3 cycli. Na deze behandeling daalde het serum β-HCG van de patiënt tot binnen het normale bereik en verbeterde zijn buikpijn aanzienlijk. Hij kreeg vervolgens nog 3 cycli, en PET-CT toonde aan dat de meerdere vergrote lymfeklieren over het hele lichaam verdwenen en meerdere pulmonale knobbeltjes werden significant verminderd zonder FDG opname (Figuur 3E,F,G,H). De combinatietherapie werd goed verdragen, de patiënt ontwikkelde graad 2 myelosuppressie en lichte misselijkheid en er was geen bewijs van pembrolizumab-gerelateerde bijwerkingen zoals schildklierdisfunctie, myositis en pneumonitis. De patiënt kreeg vervolgens onderhoudsbehandeling met pembrolizumab als monotherapie (200 mg, elke 3 weken). Serum β-HCG werd gecontroleerd en verbeterde CT werd periodiek uitgevoerd tijdens de follow-up, en gedurende 36 maanden werd geen recidief waargenomen (Figuur 4). De duidelijke tijdlijn van twee patiënten, inclusief het behandelingsproces en de resultaten, werd weergegeven in Figuur 5.

Figuur 2 pathologische en immunohistochemische beelden van de linkerhals massa. Maligne cellen worden waargenomen in het lymfoïde weefsel, met bloedingen, celnecrose en vasculaire kankerembolus (A) (H&E, ×100); immunohistochemie bleek positiviteit (40%) voor geprogrammeerde dood liganden 1 (B) (×100); en humaan choriongonadotrofine (C) (×100).

Figuur 3 PET / CT bij opname toonde vergrote lymfeklieren met verhoogde FDG-opname (SUVmax =20,6) over het hele lichaam en meerdere knobbeltjes met verhoogde FDG-opname (SUVmax =15.5) in beide longen (A, B, C, D). PET / CT na pembrolizumab in combinatie met chemotherapie toonde aan dat de meerdere vergrote lymfeklieren over het hele lichaam verdwenen en meerdere pulmonale knobbeltjes significant verminderd zijn zonder opname van FDG (E,F,G,H).

Figuur 4 de serum β-HCG trend tijdens de behandeling. De pijl geeft het begin van pembrolizumab aan. HCG, humaan choriongonadotrofine.

Figuur 5 de tijdlijn van twee patiënten. HCG, humaan choriongonadotrofine; CT, computertomografie; EMA / CO, etoposide; methotrexaat; actinomycine D; cyclofosfamide en vincristine; TP, paclitaxel en cisplatine; G + F, gemcitabine; fluorouracil en leucovorine; PD-L1, geprogrammeerde dood ligand 1; PET-CT, positron emissie tomografie-CT.

discussie

primair choriocarcinoom is een zeldzame en agressieve maligniteit met een slechte prognose. Het komt gewoonlijk in de middellijn van het lichaam voor, met inbegrip van het retroperitoneum, mediastinum, en pijnappelappelgebied, en vaak samen met andere kwaadaardige tumorcomponenten, zoals teratoma, dysgerminoma, of spermatocytoma (6,7). Patiënten hebben vaak aanzienlijk verhoogd serum β-HCG-niveau, en mannelijke patiënten hebben vaak andere specifieke symptomen, waaronder feminisatie van de borst, testiculaire atrofie en verlies van libido (8). Hematogene metastase komt meestal vroeg, en de long is de meest voorkomende plaats van metastase (9). Het primaire mannelijke choriocarcinoom vordert snel, met een mediane totale overleving van slechts 7,7 maanden en een sterftecijfer van 1 maand van 23,8% (10). Serum β-HCG-niveau kan worden gebruikt als een goede indicator van diagnose, prognose en therapeutisch effect. Vrouwelijk choriocarcinoom is gevoelig voor chemotherapie, en het EMA / CO-regime is de eerste keuze (3). Cisplatine, etoposide en bleomycine kunnen worden gebruikt bij patiënten met kiemceltumorcomponenten (11). Paclitaxel, isofosfamide, fosfoadenamine, platinummiddelen en epirubicine kunnen worden geselecteerd voor tweedelijnsbehandeling (12,13). Er is momenteel geen standaard chemotherapieregime voor Mannelijk primair choriocarcinoom, en de high-intensity chemotherapieregimes gemeenschappelijk voor vrouwelijk choriocarcinoom worden over het algemeen gebruikt. Echter, zoals waargenomen in deze twee gevallen, is Mannelijk primair choriocarcinoom ongevoelig voor chemotherapie alleen. Aangezien er nog geen targetable driver gen is geïdentificeerd in Mannelijk primair choriocarcinoom, dienen artsen andere methoden te onderzoeken op basis van traditionele chemotherapie om de efficiëntie en prognose te verbeteren, zoals chemotherapie gecombineerd met bevacizumab of PD-1/PD-L1 monoklonale antilichamen.

Pembrolizumab is een krachtige, zeer selectieve, volledig humane IgG4 anti-PD-1 immuuncheckpointremmer die T-cellen kan activeren om tumorcellen te doden door de binding van de PD-1 receptor met PD-L1/2 te blokkeren. De Studies hebben zijn doeltreffendheid in verscheidene geavanceerde malignancies bevestigd en de uitdrukking van PD-L1 wordt beschouwd als een belangrijke biomarker om de doeltreffendheid te voorspellen (14,15). De Studies hebben aangetoond dat PD-L1 uitdrukking beduidend hoger in choriocarcinoom dan in embryonaal carcinoom, spermatocytoma, en andere types van extragonadal tumors van de kiemcel is, en zijn verhoogde uitdrukking wordt geassocieerd met slechte prognose (16). Er was een eerder rapport van een vrouwelijk choriocarcinoom behandeld met pembrolizumab waarbij de patiënt een biochemische complete respons bereikte (17). Bovendien, hebben preclinical studies aangetoond dat chemotherapie de anti-tumor immune reactie verbetert door tumorantigenen op te heffen, dendritische celrijping te veroorzaken, en regulerende T-cellen (18) te remmen, die voorstellen dat pembrolizumab met chemotherapie wordt gecombineerd een veelbelovende optie kan zijn. De morbiditeit van primair choriocarcinoom bij mannen is echter extreem laag, waardoor het moeilijk is om grootschalige klinische studies uit te voeren om de optimale populatie voor behandeling met pembrolizumab te selecteren. Bij andere maligniteiten is aangetoond dat de expressie van PD-L1 op tumorcellen, tumormutatiebelasting (TMB) en hoge instabiliteit van microsatellieten (MSI-H) biomarkers zijn voor het voorspellen van de werkzaamheid van pembrolizumab (19). Het was betreurenswaardig dat we de TMB-en MSI-status niet detecteerden bij onze tweede patiënt, dus het was onbekend of deze twee indicatoren voorspellende werkzaamheid hadden bij primair choriocarcinoom bij mannen. Voor deze zeldzame ziekte, kunnen we alleen verwijzen naar andere maligniteiten bij het selecteren van de optimale populatie, en de artsen kunnen proberen om TMB of MSI status te ontdekken wanneer de patiënt negatieve PD-L1 expressie op tumorcellen had. Het is ook belangrijk op te merken dat de dramatische effecten van de pembrolizumab vaak gepaard gaan met bijwerkingen. Hoewel de tolerantie en veiligheid van onze tweede patiënt over het algemeen goed waren, is algemeen gemeld dat pembrolizumab ernstige of fatale immuungerelateerde bijwerkingen kan veroorzaken, zoals cardiotoxiciteit, pneumonitis en neurologische toxiciteiten (20), en vroegtijdige herkenning en behandeling is cruciaal om de patiëntresultaten te verbeteren. De PD-L1-expressie bij onze tweede patiënt was 40%, wat leidde tot de toediening van pembrolizumab. Na 6 cycli chemotherapie gecombineerd met pembrolizumab bereikte de patiënt een imaging en biochemische complete respons. Pembrolizumab werd vervolgens gebruikt voor onderhoudstherapie en er is geen recidief gevonden. Daarom heeft pembrolizumab zijn potentieel als nieuwe behandelingsoptie voor refractair primair choriocarcinoom bij mannen verder aangetoond.

conclusies

er is momenteel geen standaardbehandeling voor primair choriocarcinoom bij mannen. We hebben met succes refractair Mannelijk primair choriocarcinoom behandeld met pembrolizumab gecombineerd met chemotherapie. Dit kan een nieuwe behandelingsoptie voor deze ziekte zijn en suggereert dat de expressie van PD-L1 belangrijk is. Verdere onderzoeken zijn echter gerechtvaardigd om bewijs te leveren voor pembrolizumab bij de behandeling van deze zeldzame ziekte.

Dankbetuigingen

Financiering: Geen.

voetnoot

belangenconflicten: alle auteurs hebben het icmje uniform disclosure form (beschikbaar op http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05) ingevuld. De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.

ethische verklaring: de auteurs zijn verantwoordelijk voor alle aspecten van het werk door ervoor te zorgen dat vragen met betrekking tot de juistheid of integriteit van enig deel van het werk naar behoren worden onderzocht en opgelost. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt voor publicatie van dit manuscript en eventuele begeleidende beelden.

Open Access verklaring: Dit is een open Access artikel gedistribueerd in overeenstemming met de Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International Licentie (CC BY-NC-ND 4.0), die de niet-commerciële replicatie en verspreiding van het artikel toestaat met de strikte voorwaarde dat er geen wijzigingen of wijzigingen worden aangebracht en het originele werk correct wordt geciteerd (inclusief links naar zowel de formele publicatie via de relevante DOI en de licentie). Zie: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriocarcinoom en gedeeltelijke hydatidiforme mollen. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, et al. Klinische analyse van 13 mannetjes met primair choriocarcinoom en literatuuronderzoek. Onco-Doelstellingen Voor 2014; 7: 1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM, et al. EMA-CO chemotherapie voor hoog risico Zwangerschaps trofoblastische neoplasie: een klinische analyse van 54 patiënten. Int J Gynecol Kanker 2008; 18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. Gemetastaseerd choriocarcinoom succesvol behandeld met paclitaxel en carboplatine na interstitiële longziekte geïnduceerd door EMA-CO. Gynaecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. Care 2013 verklaringen en uitwerkingen: rapportage richtlijnen voor Case Reports. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, et al. Klinische analyse van 13 mannetjes met primair choriocarcinoom en literatuuronderzoek. Onco-Doelstellingen Voor 2014; 7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Primair mediastinaal choriocarcinoom. Zuid-Aziatische J Kanker 2013; 2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I, et al. Primair longchoriocarcinoom: een rapport. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. primair pulmonair choriocarcinoom. Radiol Oncol 2016; 51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. Mannelijk choriocarcinoom met metastase naar het jejunum: een case report en overzicht van de literatuur. J Nippon Med Sch 2008; 75: 116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Eerstelijns hoge dosis chemotherapie vergeleken met standaard dosis PEB/VIP chemotherapie bij patiënten met gevorderde kiemceltumoren: een multivariate en matched-pair analyse. J Clin Oncol 1999;17:3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Combinatie van paclitaxel, ifosfamide en cisplatine is een effectieve tweedelijnstherapie voor patiënten met recidiverende testiculaire kiemceltumoren. J Clin Oncol 2005; 23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Fase II studie van cisplatine plus epirubicine salvage chemotherapie in refractaire kiemcel tumoren. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab bij gevorderd melanoom. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel voor eerder behandelde, PD-L1-positieve, Gevorderde niet-kleincellige longkanker( KEYNOTE-010): een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Lancet 2016; 387: 1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, et al. Prognostische waarde van geprogrammeerde-dood-1 receptor (PD-1) en zijn ligand 1 (PD-L1) in testiculaire kiemcel tumoren. Ann Oncol 2016; 27: 300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. Complete serologische respons op Pembrolizumab bij een vrouw met Chemoresistent gemetastaseerd choriocarcinoom. J Clin Oncol 2017; 35: 3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Nieuwe immunotherapie in de behandeling van geavanceerde niet-kleincellige longkanker. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. Het evoluerende landschap van immunotherapie bij kleincellige longkanker: een focus op voorspellende biomarkers. Kanker Behandelen Rev 2019; 79: 101887. Wang DY, Salem je, Cohen JV, et al. Fatale toxische effecten geassocieerd met Immune Checkpoint remmers: een systematische Review en Meta-analyse. JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.