Effect van laag Cholesterol op steroïdhormonen en vitamine E-Spiegels

low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) is een van de belangrijkste causale risicofactoren voor atherosclerotische aandoeningen. Primaire en secundaire preventiestudies hebben aangetoond dat het verlagen van LDL-C het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk vermindert. Intensieve statinetherapie in vergelijking met matige statinetherapie vermindert stapsgewijs LDL-C, progressie van coronaire atherosclerose en het aantal cardiovasculaire voorvallen.1,2 omdat cholesterol nodig is voor de biosynthese van bijnier en gonadaal steroid hormoon, vitaminetransport en celmembraan functie, is er een theoretische zorg dat zeer lage niveaus van LDL-C bereikt met intensieve lipidenverlagende therapie kunnen leiden tot nadelige gevolgen wegens verminderde levering van vrije intracellulaire cholesterol. Enige geruststelling wordt geboden door mensen met genetische varianten die leiden tot levenslange vermindering van LDL-C-niveaus; dergelijke individuen lijken gezond en hebben een lage incidentie van cardiale gebeurtenissen.3

artikel, zie p 731

in dit nummer van Circulation Research onderzochten Blom et al4 de veiligheid van zeer lage concentraties LDL-C geïnduceerd door evolocumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen proproteïneconvertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9). De auteurs onderzochten grondig de effecten ervan op steroid hormoon en vitamine E niveaus. In een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 901 patiënten met LDL-C ≥75 mg/dL en risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen, werden de deelnemers gedurende 52 weken gerandomiseerd naar maandelijks subcutaan evolocumab of placebo.5 steroïdhormoon-en vitamine E-spiegels werden gemeten bij aanvang en 52 weken. Cortisol-en adrenocorticotrope hormoonconcentraties werden onderzocht om de bijniersteroidogenese te controleren. Estradiol bij vrouwen en testosteron bij mannen werden gemeten om het effect op gonadale steroïde synthese te bepalen. De onderzoekers maten de plasma vitamine E concentraties bij alle patiënten, en ze maten serum, lipoproteïne en rode celmembraan vitamine E concentraties in een subgroep van 100 deelnemers aan het onderzoek.

de onderzoekers vonden een ≈60% afname van LDL-C bij patiënten behandeld met evolocumab in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. Belangrijk is dat 87% van de met evolocumab behandelde patiënten een LDL-C-spiegel <40 mg/dL bereikte, vergeleken met slechts 2% van de met placebo behandelde patiënten. Onder de met evolocumab behandelde patiënten bereikte ≈40% LDL-C-spiegels <15 mg / dL. Met Evolocumab behandelde patiënten vertoonden geen afname van cortisol en er waren geen significante verlagingen van testosteron-of oestradiolspiegels ondanks sterke verlagingen van LDL-C-spiegels. Bovendien toonde subgroepanalyse bij de met evolocumab behandelde patiënten die LDL-C-spiegels <15 mg/dL bereikten geen afname van de bijnier-of gonadale steroïdhormoonspiegels. Er werden geen dalingen van vitamine E-spiegels van rode bloedcellen of plasma waargenomen.

zeer lage LDL-C-spiegels zijn eerder veilig en nuttig gebleken in observationele analyses uit klinische studies. Een post hoc analyse van de pravastatine of atorvastatine evaluatie en infectie therapie–trombolyse bij myocardinfarct 22 (bewijs IT–TIMI 22) studie toonde lagere percentages van ernstige cardiale voorvallen aan bij patiënten die LDL-C <40 mg/dL bereikten dan bij patiënten met LDL-C >60 mg/dL.Belangrijk is dat LDL-C <40 mg/dL veilig werd bevonden en goed werd verdragen. Ook in de motivering voor het gebruik van statines bij preventie: een interventiestudie waarin rosuvastatine (JUPITER) werd geëvalueerd bij patiënten die met rosuvastatine werden behandeld, werd het bereiken van LDL-C <50 mg/dL in vergelijking met LDL-C >50 mg/dL geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire voorvallen zonder significante verschillen in veiligheid.7 Ezetimibe, een niet-statine medicijn dat de intestinale absorptie van cholesterol vermindert, verlaagt ook LDL-C. In een recent gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met acute coronaire syndromen resulteerde een combinatie van ezetimibe en simvastatine in lage LDL-C-spiegels (≈50 mg/dL) en een verminderd risico op Volgende cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met simvastatine monotherapie.Bovendien verlaagde de combinatie van statine en ezetimibe in een studie van Tsujita et al 9 de LDL-C-spiegels meer en veroorzaakte deze een grotere regressie van coronaire plaque dan alleen statinetherapie.

ondanks de intensieve lipidenverlagende therapie die momenteel wordt gebruikt, zijn veel patiënten niet in staat om optimale LDL-C-spiegels te bereiken en hebben ze dus een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen. PCSK9-remming is naar voren gekomen als een veelbelovende strategie om LDL-C. te verlagen PCSK9 is een serineprotease die een belangrijke rol speelt bij het moduleren van LDL-C-niveaus door LDL-C-receptoren voor lysosomale degradatie te richten in plaats van hen toe te staan om aan het hepatocytceloppervlak (figuur) te worden gerecycleerd. Anti-PCSK9 monoklonale antilichamen binden aan PCSK9 en remmen de interactie ervan met LDL-C-receptoren, waardoor de expressie van LDL-C-receptoren op het hepatocytceloppervlak toeneemt, wat resulteert in een verbeterde LDL-C-klaring uit de circulatie. In verscheidene fase 2/3-onderzoeken bleek PCSK9-remmers het LDL-C verder te verlagen met 50% tot 70% bij verschillende patiëntenpopulaties, wanneer toegediend als monotherapie of op de achtergrond van andere lipidenverlagende therapieën.10-13 deze onderzoeken hebben een goede verdraagbaarheid en een laag percentage significante bijwerkingen aangetoond in vergelijking met placebo, zelfs bij zeer lage LDL-C-spiegels.

verscheidene studies hebben de gevolgen van statins op bijnier en gonadal Steroid hormoonsynthese onderzocht en hebben geen significant effect getoond.Het belang van LDL–receptorgemedieerde opname voor de afgifte van cholesterol voor de productie van steroïdhormonen is onderzocht bij dieren en mensen. LDL-receptor dubbel-knockouts hebben geen meetbare invloed op bijnier steroid hormoonsynthese.Bovendien hebben patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie behandeld met statines normale steroïde hormoonspiegels ondanks verminderde afgifte van vrije cholesterol door LDL-receptor–gemedieerde endocytose. De bevindingen besproken door Blom et al4 in deze goed uitgevoerde mechanistische studie zijn consistent met eerdere rapporten van kleinere klinische studies. Deze bevindingen suggereren dat de synthese van steroïdhormonen niet significant afhankelijk is van LDL-receptorgemedieerde opname van exogeen cholesterol. De levering van vrije cholesterol via alternatieve wegen zoals de novo synthese, omgekeerde cholesterol transport, mobilisatie van opgeslagen cholesterylesters, en intestinale absorptie is voldoende voor de productie van steroïde hormonen.

vitamine E is oplosbaar in lipiden met antioxiderende eigenschappen. Vitamine E-deficiëntie leidt tot neuromusculaire aandoeningen, neuropathie en hemolyse. Patiënten met abetalipoproteïnemie, een zeldzame genetische aandoening, hebben zeer lage LDL-C-niveaus en lage niveaus van in vet oplosbare vitaminen, waaronder vitamine E. Patiënten met deze aandoening kunnen geen lipoproteïnen maken die nodig zijn voor transport en absorptie van in vet oplosbare vitamines. Er ontstond dus een theoretische bezorgdheid dat zeer lage LDL-C-niveaus veroorzaakt door farmacotherapie vitamine E-deficiëntie kunnen veroorzaken. Belangrijk is dat de PCSK9-remming mechanistisch verschilt van het defect in abetalipoproteïnemie. PCSK9-remmers verminderen de synthese van lipoproteïnen die nodig zijn voor absorptie en transport van vitamine E. Daarom is het in feite niet verwonderlijk dat de vitamine E-spiegels van rode bloedcellen onveranderd waren bij patiënten die met evolocumab werden behandeld. Studies hebben geen afname van vitamine E aangetoond met statine therapie. Eerdere studies die het effect van lipideverlagende therapie op steroïde hormonen en vitamine E onderzoeken, worden beperkt door de kleine steekproefgrootte. Bovendien is er een ondervertegenwoordiging van patiënten met zeer lage LDL-C-spiegels. De studie van Blom et al4 is de eerste die het effect van PCSK9-remmers op steroïdhormoon-en vitamine E-spiegels grondig onderzoekt en suggereert dat farmacologisch verlaging van LDL-C tot zeer lage niveaus, zelfs tot LDL-C-niveaus <15 mg/dL, veilig lijkt. Deze studie, echter, was slechts een jaar in duur en misschien niet lang genoeg om subtiele nadelige effecten op te sporen geweest. Bijvoorbeeld, kunnen de bevindingen niet op een zeer jonge patiënt met familiaire hypercholesterolemia van toepassing zijn begonnen op therapie op een jonge leeftijd.De verbeterde reductie van resultaten: Vytorine Efficacy International Trial-Thrombolysis in myocardinfarct 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) trial versterkt het concept dat een lagere LDL-C beter is en suggereert dat dit voordeel niet alleen geldt voor statines. Waarschijnlijk zullen de meeste clinici vinden verbeteren IT–TIMI 40 gegevens dwingend en titreren lipidenverlagende therapie om LDL-C niveaus te bereiken tot 50 mg/dL bij patiënten met een hoog risico. Of zelfs lagere niveaus van LDL-C met PCSK9-remming cardiovasculaire voorvallen verder zullen verminderen, wordt getest in grote studies: verder onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met PCSK9-remming bij proefpersonen met een verhoogd risico (FOURIER; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01764633), the Evaluation of Bococizumab in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects (SPIRE I, SPIRE II; ClinicalTrials.gov-identificatie: NCT01975376, ClinicalTrials.gov identificatie: NCT01975389), en ODYSSEY (ClinicalTrials.gov identificatiecode: NCT01663402).Deze grote studies zullen ook een uitgebreide beoordeling bieden van de veiligheid op lange termijn van PCSK9-remmers. Tot die tijd levert de huidige tijdige analyse geruststellende veiligheidsgegevens op over lage LDL-C-concentraties die worden bereikt door PCSK9-remming en suggereert het sterk dat de bezorgdheid over de effecten op steroïdhormonen en vitamine E-spiegels meer theoretisch dan reëel is.

voetnoten