experimentele en therapeutische geneeskunde

Inleiding

systemische lupus erythematosus (SLE) en reumatoïde artrose (RA) zijn systemische auto-immuunziekten die de cellen en weefsels van het lichaam kunnen aanvallen, resulterend in ontsteking en weefselamage. De ontwikkelingsprocessen en-mechanismen van SLE en RA zijn niet goed ingeburgerd. Vanwege de gelijkenis van symptomen (1,2), deverschillende diagnose en behandeling van deze twee ziekten ischallen. Klinisch kunnen laboratoriumtests worden uitgevoerd met verschillende serummarkers (3,4).

bepaalde verschillen in de pathogenese, klinische symptomen en autoantilichaamveranderingen tussen SLE en RA zijn waargenomen (5). Deze wijzen erop dat serumtellers de verschillen tussen de twee ziekten in een brede waaier van aspecten kunnen weerspiegelen. In de huidige studie, om de rol van serummarkers in de differentiëlediagnose en evaluatie van de ziekteactiviteit van SLE en RA te illustreren, en om de verschillende pathogene mechanismen uit te werken, bestudeerden we therolen van complementen C3 en C4 en CRP, die nauw verbonden zijn met de ontstekingsreactie.

materialen en methoden

patiëntenpopulatie

tussen 2009 en 2012 werden in totaal 347 SLE-patiënten en 382 RA-patiënten willekeurig geselecteerd uit de personen die werden behandeld in het secundaire Ziekenhuis van Harbin Medical University (Harbin, China). Alle patiënten verstrekten geïnformeerde toestemming en conformeerden zich aan de criteria van het American College of Rheumatology 1990 voor de classificatie van systemische lupus erythematosus (6,7). De studie werd goedgekeurd door de Institutional Research Board van de HarbinMedical Universiy. Het verzamelen van klinische gegevens en de evaluatie vandiagnose en ziekteactiviteit werden uitgevoerd door dezelfde fysicus. De controlegroep bestond uit 66 erythema nodosumpatiënten.

ziekteactiviteit en coursewaardering

de beoordelingen van de ziekteactiviteit van SLE werden uitgevoerd met het Systemic Lupus Erythematosus Disease ActivityIndex (SLEDAI) rating system. Volgens de criteria van Gladmanet al (8) waren de ratings als volgt: 0-9 voor lichte activiteit van SLE-patiënten, 10-14 voorhuidige activiteit van SLE-patiënten en ≥15 voor ernstige activiteit van SLE-patiënten. De beoordelingen van de ziekteactiviteit van RA werden uitgevoerd met het DAS28–beoordelingssysteem (9),dat de volgende beoordelingen heeft: <3,2 voor lichte activiteit,3,2-5.1 voor matige activiteit en >5,1 voor ernstige activiteit. Op basis van ziekteprogressie werden koorts en vermoeidheid bepaald als vroege symptomen, gewrichtspijn en vlinderuitslag werden bepaald alsmetafasesymptomen en orale ulcera werden bepaald als latesymptom.

serummonsters

de serummonsters werden verzameld bij de patiënten.C3, C4 en CRP werden gemeten met latex-versterkte nefelometrie met behulp van hooggevoeligheidstesten op de Behring analyzer (BN100nephelometer; Dade Behring, Marburg, Duitsland). De concentratie vancrp was normaal gesproken lager dan 5 mg / l. De normale bereiken van complementen C3en C4 waren respectievelijk 0,9-1,8 g/l en 0,1–0,4 g / l.

statistische analyse

met behulp van SPSS 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) werden de verschillen in de niveaus van de complementen C3 en C4 en CRP tussen de groepen vergeleken met de T-test van een Student. De correlatievan ziekteactiviteit met C3, C4 en CRP werd geanalyseerd door linearcorrelatieanalyse. De gegevens worden weergegeven als het gemiddelde ± SD.P<0,05 werd geacht een statistisch significant resultaat aan te geven.

resultaten

veranderingen in C3, C4 en CRP in SLE en Rapatiënten

uit de klinische gegevens en titers van serummarkers is gebleken dat de spiegels van aanvullingen C3 en C4 bij patiënten met SLE lager waren dan die van normale personen en patiënten met RA (P <0,05; Fig. 1 bis). De RP-waarde bij de patiënten met RA was hoger dan die van de controlegroep en SLE-patiënten (P<0,05; Fig. 1 ter).

differentiële diagnose van SLE en RA met C3, C4 en CRP

de klinische gegevens van de controlegroep, SLE-en RA-patiënten werden verzameld, met inbegrip van geslacht, leeftijd, duur van de ziekte, DAS28rating, sledai-rating, aanvulling C3, aanvulling C4 en CRP(tabel I). Er werden vergelijkingen gemaakt tussen SLE-en RA-patiënten met vergelijkbare symptomen. Uit de resultaten bleek dat er bij SLE-en RA-patiënten met koorts en vermoeidheid geen significante verschillen waren in de niveaus van complementsC3 en C4 en CRP (p>0,05). Bij SLE-patiënten met gewrichtspijn, vlinderuitslag en orale ulcus waren de complement C3-en C4-spiegels echter aanzienlijk verlaagd (P<0,05). Bij RA-patiënten met deze symptomen was er een significante toename van CRP (P<0,05;tabel II). Dit suggereert dat wanneer gezamenlijke pijn, vlinderuitslag en orale ulcus verschijnen, patiënten metreducties in aanvulling C3 en C4-niveaus en onveranderd CRP-niveau kunnen worden gediagnosticeerd met SLE. Daarentegen kunnen patiënten met een verhoogd CRP-niveau en geen veranderingen in complement C3-en C4-spiegels worden gediagnosticeerd met RA. Dit suggereert dat, hoewel de aanvullingen C3 en C4 en CRP de differentiële diagnose van SLE en Ra met koorts en vermoeidheid niet lieten zien, ze nuttig kunnen zijn voor de differentiële diagnose van SLE en RA met gewrichtspijn, vlinderuitslag en oralulcer.

tabel I. klinische gegevens van de controlepatiënten met SLE andRA.

tabel II. gebruik van C3, C4 en CRP voor dedifferentiële diagnose van SLE en RA.

correlatie van ziekteactiviteit met C3,C4 en CRP

de SLE-en RA-patiënten werden ingedeeld als licht, matig en ernstig naargelang de ziekteactiviteit. De correlaties van ziekteactiviteit en veranderingen in serummarkers werden geanalyseerd. Uit de resultaten bleek dat complementtiters C3 en C4 aanvankelijk correleerden met SLE-ziekteactiviteit (correlatiecoëfficiënt r=-0,535 en -0,397 voor respectievelijk C3 en C4, P<0,05; Fig. 2A en B). Er werd geen significante correlatie vastgesteld tussen CRP-titer en SLEdisease-activiteit (r=0,068, P>0.05; Fig. 2C). De CRP-titer was echter positief gecorreleerd met de ziekteactiviteit van RA (r = 0,386, P<0,05; Fig. 3C). Complementtiters c3en C4 bleken niet gecorreleerd te zijn met RA ziekteactiviteit (r = 0,014 en 0,099 voor respectievelijk C3 en C4, P>0,05;Fig. 3A en B). Naarmate de ziekteactiviteit van SLE en RA toenam, namen de complement C3-en C4-niveaus AF (P<0,05) en nam het CRP-niveau toe(p<0,05; tabel III).

tabel III. evaluatie van C3, C4 en CRP bij ziekteactiviteit SLEand RA.

klinische voorspelling van SLE en RA met C3, C4 en CRP

veranderingen in serummarkers werden geanalyseerd bij SLE en Rapatiënten volgens de symptomen van verschillende stadia (tabel IV). Een hoger risico op gewrichtspijn,vlinderrash en orale ulcus bij SLE-patiënten werd aangetoond bij de vermindering van complement C3, maar niet C4 (P<0,05).De opregulatie van complement C4 en CRP verhoogde het risico op gezamenlijke pijn, vlinderuitslag en orale ulcus bij RA-patiënten(P<0,05). Bij SLE-patiënten veranderden de C4-en CRP-spiegels echter niet significant tijdens het verloop van de ziekte. Deze resultaten wijzen erop dat complement C3 downregulation een teken was van de middelste en late stadia van SLE, terwijl complement C4 en CRPupregulation duidden op de middelste en late stadia van RA.

tabel IV. voorspellende waarde van C3, C4 en Crpvoor de ziekteprogressie van SLE en RA.

discussie

Lupus en reumatoïde artritis zijn typerende auto-immuunziekten. Aangezien 80% van de SLE-en RA-patiënten in de beginfase koorts en vermoeidheid heeft, is het moeilijk deze twee aandoeningen te onderscheiden (10).Eerdere studies (11,12) hebben aangetoond dat bloedmarkers kunnen worden gebruikt als een aanvullende diagnose van de twee ziekten. De markers zijn echter niet specifiek en hun rol in de differentiëlediagnose, voorspelling en evaluatie van de ziekteactiviteit van SLE en raar zijn niet goed bekend. Bovendien is de rol van serummarkers in onverschillige regio ‘ s en etniciteit zelden gemeld (13). In deze studie werd de rol van complements en CRP in de differentiële diagnose en evaluatie van de ziekteactiviteit van SLE en RA geanalyseerd.

de resultaten toonden aan dat er in het vroege stadium van SLEand RA geen duidelijke verschillen waren in de titers van C3, C4 ofcrp. In het Midden en in de late stadia waren de complement C3-en C4-Spiegels echter significant verlaagd bij SLE-patiënten en de CRP-spiegels waren verhoogd bij RA-patiënten. Dit suggereert dat de aanvullingen C3en C4 en CRP van geen betekenis zijn in de differentiële diagnostiek van SLE en RA in de vroege stadia. Dit kan worden geassocieerd met de lichte ontsteking aan het begin van deze ziekten. In de Midden-en late stadia waren er echter aanzienlijke verlagingen van de niveaus C3 en C4, maar niet van het CRP-niveau bij Slepatienten. Bij RA-patiënten daarentegen werd de CRP-spiegel aanzienlijk verlaagd en werden geen veranderingen waargenomen in de complement C3-en C4-Spiegels. De verschillende pathogenese van SLE en RA kan het gevolg zijn van de verschillen in serummarkers, hoewel ontsteking een veelvoorkomende complicatie is van SLE en RA. Zo kan bij SLE-patiënten de vermindering van complementniveaus worden veroorzaakt door de toename van kidneyontlading en immuuncomplexdepositie, terwijl bij RA-patiënten het RP-niveau geleidelijk werd verhoogd en positief werd geassocieerd met ontstekingen. Deze wijzigingen waren in overeenstemming met eerdere bevindingen (14).

een eerder onderzoek toonde aan dat de complementen C3 en C4 werden verminderd bij Kaukasische personen met de ziekteactiviteit vanra (15). Bij personen uit Taiwan (Republiek China) werd echter alleen complementC4 geassocieerd met SLE (16). In de huidige studie merkten we op dat in Noord-China de complementniveaus C3 en C4zijn gedaald met de activiteit van de SLE-ziekte, terwijl het niveau van CRP niet significant is veranderd. Bij patiënten met RA neigden de complement C3-en C4-spiegels te stijgen naarmate de ziekteactiviteit toenam, maar er werden geen significante verschillen waargenomen.Hoewel uit een onderzoek onder Kaukasische SLE-patiënten bleek dat de CRP-spiegels samen met de SLEDAI-scores waren gestegen (17), werden in dit onderzoek geen veranderingen in de CRP-titer waargenomen bij SLE-patiënten, hoewel een toename werd waargenomen bij RA-patiënten. Uit onze resultaten blijkt dat de beoordeling van de SLE-en RA-activiteit en-vooruitgang in Noord-China kan worden vergemakkelijkt door de meting van de complementen C3 en C4 en CRP. Bovendien suggereren deze gegevens dat etniciteit van invloed is op de rollen van 3, C4 en CRP in de differentiële diagnose van SLE en RA.

de meerderheid van de patiënten met SLE en RA displayfever en vermoeidheidssymptomen tijdens de vroege stadia van de ziekte.Met de voortgang van de ziekte, patiënten presenteren met gewrichtspijn en vlinderuitslag. Tot slot verschijnen microcirculatiestoornissen en oralulcers (18). Op basis van het ziekteproces hebben we koorts en vermoeidheid gekarakteriseerd als earlyysymptomen, gewrichtspijn en vlinderuitslag als metafasesymptomen enorale ulcus als late fasesymptomen. Deze classificatiemethode was in overeenstemming met de klinische symptomen van de meerderheid van de patiënten. Aangezien deze methode van classificatie thedynamica van de ziekte kan weerspiegelen, hebben we het toegepast om de rol van serummarkers in de voorspelling en evaluatie van de ziekte te beoordelen. In een vorige studie werden complementconcentraties C3 en C4 waargenomen bij SLE-patiënten met gewrichtspijn, vlinderuitslag en oralulcers. In deze fase werden echter geen duidelijke veranderingen in de CRP-niveaus waargenomen (10). Bij Rapatiënten speelt de klassieke route van het complementsysteem een belangrijke rol bij ontstekingen; deze route kan worden geactiveerd door CRP (19). In een onderzoek waarin Rapatiënten werden behandeld met anti-TNF-α-antilichamen, werden de complementsysteemniveaus bij bepaalde patiënten niet verlaagd met CRP. Dit wijst erop dat de activering van het complementsysteem niet alleen door CRP wordt geregeld (20). In onze studie, verminderde aanvulling C3 niveaus waren significant gecorreleerd met de middle en late stadium symptomen van SLE, maar niet RA. In vergelijking met het beginstadium was de toename van complement C4 en CRP gecorreleerd met de symptomen in het Midden-en late stadium van RA, maar niet met SLE. De toename van complement C4-en CRP-spiegels was gecorreleerd met de symptomen van RA in het Midden en in het late stadium, maar niet met SLE. Deze bevindingen verschillen van die van eerdere studies. De ziekteprogressie en genetische achtergrond van patiënten kunnen verschillend zijn geweest. Onze studie toonde aan dat C3, C4 en CRP belangrijk zijn voor de differentiëlediagnose en voorspelling van klinische symptomen van SLE en RA.

hoewel er bepaalde verschillen zijn in de rol van de aanvullingen C3 en C4 en CRP in de differentiële diagnose van SLE en RA (21,22), toonden onze resultaten aan dat bij SLE andRA-patiënten in Noord-China C3, C4 en CRP kunnen worden gebruikt voor dedifferentiële diagnose, de symptoomvoorspelling en de evaluatie van de ziektevoortgang. Bovendien toonden deze resultaten verder aan datde vermindering van complement moet worden veroorzaakt door immuuncomplexdeposities, die bijdroegen aan de pathogenese van SLE. Daarentegen werd RA voornamelijk veroorzaakt door ontstekingsfactoren die werden afgescheiden van T-cellen na autoantigen-veranderingen. Deze resultaten wijzen erop dat verschillende ontstekingswegen de pathogenese en ontwikkeling van SLE en RA kunnen bemiddelen. Hoewel er bepaalde gelijkenissen waren in de symptomen, het verloop van de ziekte en de serummarkers van SLE en RA, bleken de veranderingen in de ontstekingsfactoren heterogeen te zijn. De aard van de ziekte verschilt tussen SLEand RA.

erkenningen

deze studie werd ondersteund door subsidies van de National Natural Science Foundation of China (NSFC);2006AA02Z4B1, J0730858, J0830834).