Frontiers in Neurologie

figuur 1. Resultaten van moleculaire beeldvormingsstudies. Transaxiale FDG-PET-beelden (A) toonden niet alleen een mild bilateraal mesiotemporaal hypometabolisme (in lijn met mesiotemporale insulten oorsprong) maar ook een uitgesproken striataal hypometabolisme dat zeer significant bleek te zijn in vergelijking met gezonde controles . Een extra FP-CIT-SPECT onderzoek (C) toonde ook een matig verlies van striatale dopamine transporters, getuige van een afname van nigrostriatale integriteit (een leeftijd-matched gezonde controle wordt getoond voor vergelijking; DVR, distributie volume ratio).

Figuur 2. Klinisch en diagnostisch verloop van de indexpatiënt.

Figuur 3. MRI toont discrete bilaterale caudate head atrofie en een kleinere en hyperintense rechtszijdige hippocampus die wijst op rechtszijdige hippocampale sclerose . De linker hippocampus is enigszins hyperintense maar niet atrofisch. Bilaterale caudate head atrofie wordt bevestigd met CVR-analyse, waarbij blauwe kleuren tonen afgenomen grijze en rode kleuren verhoogd cerebrospinaal vochtvolume, respectievelijk (C).De familiegeschiedenis toonde een bloedverwantschap aan van zijn ouders (neven en nichten), die zelf geen significante medische geschiedenis hadden. Van zijn zes broers en zussen hadden er inmiddels ook twee (tussen de 20 en 30 jaar) last van algemene aanvallen (zie Figuur 4). Medische gegevens van zijn broers en zussen waren niet beschikbaar voor ons.

Figuur 4. Stamboom van de getroffen familie, met de leeftijd van de eerste epileptische aanval in jaren (y). Pijl: index patent. Asterisk: genetische tests uitgevoerd. Aa, heterozygoot; aa, homozygoot voor c. 4326 T>A (blz. Tyr1442*).

in de hypothese van een erfelijke neurodegeneratieve bewegingsstoornis werden de patiënt en zijn familie doorverwezen voor genetische tests. Exome sequencing onthulde een homozygote nieuwe truncerende mutatie c.4326 T>A (p.Tyr1442*) in het Chac gen VPS13A bij de drie getroffen broers en zussen. De bloedverwantschap ouders werden beiden heterozygoot ontdekt. Er werden geen andere varianten of mutaties geïdentificeerd in de exome sequencing.

in een follow-up op de leeftijd van 33 jaar had de indexpatiënt nog steeds slechts marginale extrapiramidale symptomen en geen van zijn zusters was aanwezig. Hij gaf nu de indruk van lichte stijfheid alleen onder priming op de rechter bovenste ledematen, en een milde bradykinesie van de bovenste ledematen. Tijdens de behandeling met levetiracetam en lacosamide was de patiënt vrij van aanvallen.

discussie

met dit geval tonen we aan dat ChAc zich klinisch kan manifesteren met epilepsie in de temporale kwab zonder significante motorische symptomen als gevolg van een nieuwe overeenkomstige mutatie in het vps13a-gen.

het verloop van de ziekte wordt gekenmerkt door een progressieve bewegingsstoornis (waaronder chorea, dystonie, parkinsonisme), cognitieve en psychiatrische veranderingen en myopathische symptomen met serologische markers van acanthocytose en hyperckemie. Epileptische aanvallen zijn eerder opgemerkt als een symptoom van ChAc (6) maar bewegingsstoornissen worden nog steeds beschouwd als het belangrijkste symptoom. Er zijn aanwijzingen dat epilepsie, en meer bepaald epilepsie afkomstig uit de temporale kwab, mogelijk een onderschat fenotype van ChAc is. Peluso et al. rapporteerde een patiënt die vergelijkbaar was met de Onze, die zelfs op de leeftijd van 46 jaar geen bewegingsstoornissen vertoonde terwijl hij neuroimaging-bevindingen vertoonde die wijzen op betrokkenheid van basale ganglia (7). Overeenkomstig dat, Scheid et al. beschreven drie patiënten die leden aan epilepsie en sclerose in de mesiale temporale kwab (op basis van MRI-onderzoeken) als het belangrijkste symptoom en werden gediagnosticeerd met ChAc (8). Bovendien, Mente et al. onlangs verstrekte autopsieresultaten van een ChAc-patiënt die niet alleen basale ganglia-atrofie maar ook hippocampale sclerose vertoonde (9). In lijn met ons geval lijkt bilaterale betrokkenheid van de hippocampus een gemeenschappelijke bevinding (10, 11). De exacte relatie tussen epileptische aanvallen en sclerose is echter nog steeds een kwestie van kip of ei. De correlerende rol van chorein in de structurele ontwikkeling van de hippocampus is nog niet volledig begrepen. Interessant, in een muismodel van Chac structurele verandering werd gezien, aangezien hippocampal eiwituitdrukking van GABA (A) receptor gamma 2 en zijn verankerende eiwitchorein werden verhoogd (12).

in de klinische routine kan dit fenotype nog steeds een uitdaging zijn bij het vinden van de juiste diagnose. De eerste cruciale hint naar een neurodegeneratieve ziekte bij onze patiënt was een prominente afname van het striatale glucosemetabolisme en een matige afname van de nigrostriatale integriteit op respectievelijk FDG-PET en FP-CIT-SPECT. De kleine verzameling functionele beeldvormingsresultaten, gebaseerd op de beschrijving van de casusreeksen, tonen aan dat veranderingen in het metabolisme en dopaminerge dysfunctie meestal optreden in de caudate nucleus en putamen (13). MRI van de hersenen toonde atrofie van de nucleus caudatus tijdens het verloop van de ziekte, die is beschreven als een typische bevinding in ChAc (14). Dienovereenkomstig, verschillende neurologische kenmerken omvatten meestal chorea, voeden dystonie, orofaciolinguale dyskinesieën, en tics, naast andere symptomen van basale ganglia affectie zoals parkinsonisme en dystonie (3). Het is verleidelijk om te speculeren dat de waargenomen striatale veranderingen in onze patiënt nog onder de drempel van het veroorzaken van symptomen waren (d.w.z., prodromal beeldvormende bevindingen), die uiteindelijk kunnen optreden als de ziekte vordert. Daarom moedigen we structurele en moleculaire beeldvorming aan als een gevoelig diagnostisch hulpmiddel bij deze weesziekte.

bij ChAc zijn er beschrijvingen van acanthocytenaantallen tussen 5 en 50% (3), maar er zijn enkele gevallen die aantonen dat acanthocyten pas laat in het verloop van de ziekte kunnen voorkomen (15), zeer laag kunnen zijn of zelfs volledig afwezig kunnen zijn (16). Daarom moeten acanthocyten niet als verplicht worden beschouwd voor het stellen van de diagnose. Bovendien kan epilepsie de diagnose vertragen omdat het andere typische symptomen van ChAc vermomt. Met name psychiatrische symptomen zoals persoonlijkheidsveranderingen en cognitieve achteruitgang, die zeer vaak voorkomen, kunnen verkeerd worden geïnterpreteerd en worden toegeschreven aan geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen (d.w.z. van levetiracetam) of epileptische aanvallen. Secundaire hyperckemie wordt gezien na algemene tonische clonische aanvallen en een aanhoudende verhoging kan worden over het hoofd gezien.

ons geval benadrukt ook het cruciale voordeel van exome sequencing om een juiste diagnose te stellen, vooral bij zeldzame ziekten of wanneer de symptomen vaag zijn. De familie van zoogdiergenen vps13 (A-D) is van toenemend belang en mutaties zijn geïdentificeerd in andere neurologische ziekten zoals autosomaal recessieve ziekte van Parkinson of autosomaal recessieve spinocerebellaire ataxie (17). Recessieve mutaties in VPS13D veroorzaken bewegingsstoornissen bij kinderen (18). De onderliggende pathofysiologie van ChAc is nog niet volledig ontcijferd, maar er werd aangetoond dat VPS13A codeert voor de eiwitchoreine die alom tot expressie wordt gebracht in de hersenen en in een groot aantal andere weefsels (19). De Studies tonen aan dat het in signalerende wegen participeert die cytoskeletal architectuur, exocytose, en celoverleving (20) regelen. Een andere mutatie waarvan is beschreven dat het fenotype van een aanval gedomineerd wordt bij 9 patiënten met ChAc is de C.2343del-mutatie in het vps13a-gen (21). Het is redelijk om aan te nemen dat specifieke mutaties in hetzelfde gen resulteren in een bepaalde aberratie van chorein die een uniek fenotype veroorzaakt, bijvoorbeeld door verschillende gebieden van de hersenen te beïnvloeden. Echter, de onderliggende pathofysiologie is nog steeds alleen speculatief en verdere documentatie van de causatieve mutaties zal van belang zijn. Wij tonen hier aan dat de afkapmutatie c.4326 T>A (P.Tyr1442*), die niet eerder is beschreven, resulteert in een gelijkaardig fenotype met overheersende epilepsie bij alle aangetaste familieleden.

slotopmerkingen

epilepsie (met name bilaterale temporale kwabepilepsie) is waarschijnlijk een overheersend fenotype van ChAc. Daarom moet een zoektocht naar extra rode vlaggen (zoals hyperckemie, familiegeschiedenis, polyneuropathie) zorgvuldig worden uitgevoerd. In verdachte gevallen zou het onderzoek naar acanthocytes in het bloed en hersenen MRI moeten worden toegevoegd aangezien deze hulpmiddelen wijd beschikbaar zijn. Bij twijfel moet de diagnostiek worden aangevuld met FDG-PET en/of FP-CIT-SPECT, omdat deze gevoelig zijn bij het detecteren van striatale betrokkenheid. Bij autosomaal recessieve epilepsie met indicatieve bevindingen voor een neurodegeneratieve ziekte moet dan VPS13A single gen test of Chorein Western blot worden gebruikt om de juiste diagnose te stellen. Dit laatste moet ook worden overwogen bij andere neurodegeneratieve aandoeningen zonder genetisch gedefinieerde etiologie.

ethische verklaring

schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt voor deelname aan het onderzoek. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt voor de publicatie van dit rapport.

Auteursbijdragen

JW, MR en SK namen deel aan patiëntenmanagement. JW schreef de eerste versie van het manuscript. LF, HU en PM hebben cijfers opgesteld. Alle auteurs hebben bijgedragen aan de revisie van het manuscript, hebben de ingediende versie gelezen en goedgekeurd.HU is aandeelhouder van Veobrain Gmbh, een spin-off van het Universitair Medisch Centrum Freiburg.

de overige auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.