Frontiers in Neurology

Introduction

Multifocal motoric neuropathy (MMN) werd voor het eerst beschreven in 1988 (1) als een zuiver motorische neuropathie die meerdere motorische zenuwen aantast met conduction block (CB). Motor CB is het kern elektrofysiologische keurmerk voor de diagnose van MMN. Zenuw echografie kan de morfologische kenmerken van perifere zenuwen leveren. De multifocale vergroting van perifere zenuwen of cervicale wortels in zenuwdoorsnede gebieden (CSAs) is gemeld in MMN (2-4). Kerasnoudis et al. (5) rapporteerde een correlatie tussen compound motor action potentials (cmaps) en CSAs van de mediane zenuw in de bovenarm (r = 0,851, p < 0,001). Beekman et al. (6) uit onderzoek naar de sonografie bleek meer dan verwacht op zuiver klinische gronden een verhoogde zenuwcsa die verenigbaar is met geleidingsafwijkingen. Bovendien vertoonden sommige sites zenuwuitbreiding zonder CB. Multifocale CBs werden verspreid langs de zenuw in MMN; in deze studies werden echter slechts enkele vooraf bepaalde plaatsen gemeten, wat beperkte morfologische informatie opleverde. In deze studie, liet het gebruik van opeenvolgende aftasten langs de zenuw en het meten van CSA op meerdere plaatsen op basis van ultrageluid toe een nauwkeurigere correlatie tussen geleidingsblok en verhoogde CSA in MMN.

methoden

proefpersonen

tussen December 2014 en mei 2018 werden 12 MMN-patiënten achtereenvolgens gerekruteerd uit het Ziekenhuis van het Peking Union Medical College volgens door het AANEM voorgestelde criteria (7). Een zelfde aantal gezonde controles( HC), gekoppeld aan de leeftijd (±1 jaar), werden als controles opgenomen. Alle patiënten en gezonde controles ondergingen een gestandaardiseerd klinisch onderzoek, waaronder spiersterktetests van de pols -, duim-en vingerflexie, opponens pollicis, abductor pollicis brevis, vingerspreiding en adductor pollicis, samen met sensorische tests. Op dezelfde dag werden klinische onderzoeken, elektromyogram en echografie van zenuwen uitgevoerd. De ethische commissie van Peking Union Medical College Hospital keurde ons studieprotocol goed, en alle patiënten ondertekenden een informed consent formulier in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

Zenuwgeleidingsonderzoeken

motorische zenuwgeleidingsonderzoeken (NCSS) werden uitgevoerd bij alle proefpersonen op de bilaterale mediane en ulnaire zenuwen met percutane supramaximale zenuwstimulatie terwijl CMAPs werden opgenomen met 10 mm schijfelektroden. Standaardsegmenten werden gedefinieerd als pols tot elleboog en elleboog tot oksel voor de mediane zenuw, en als pols tot onder elleboog en bovenste elleboog tot oksel voor de ulnaire zenuw. Een inching techniek (stimuleren langs de loop van de zenuw in stappen van 2 cm) werd uitgevoerd over een aantal standaard segmenten met een partieel geleidingsblok, het detecteren van de exacte locatie van CB, samen met een opeenvolgende echografie test over hetzelfde segment. De CB-diagnose van standaardsegmenten en de inchingtechniek werden uitgevoerd volgens door de AANEM voorgestelde criteria (7). Om alleen echt geleidingsblok te omvatten, moest distale CMAP 1 mV zijn. De kamertemperatuur werd gehandhaafd om er zeker van te zijn dat de huidtemperatuur >31°C bleef.

echografie

echografie tests werden uitgevoerd via zenuw tracing van pols naar oksel op de bilaterale mediane en ulnaire zenuwen met een 10 MHz lineaire array transducer (GE LOGIQ e, USA). Om kunstmatige toename van de zenuwgrootte te elimineren, was het gebruik van zoomvergroting niet toegestaan voor deze metingen. De initiële instellingen werden constant gehouden tijdens alle onderzoeken, inclusief dieptes. De transducer werd loodrecht op de zenuw gehouden in een hoek die werd gekozen om het kleinste en helderste beeld te verkrijgen. De CSAs op de vooraf bepaalde plaatsen op elke zenuw werden gemeten door het traceren net binnen de hyperechoic rand van de zenuw. Tien vooraf bepaalde plaatsen werden gemeten op elke zenuw volgens een eerder rapport van ons laboratorium (8). Voor de mediane zenuw omvatten de 10 plaatsen de uitlaat van de carpaal tunnel (M1), het middelste punt van de pols vouw (M2), de inlaat van de carpaal tunnel (M3), 4 cm proximaal aan de pols vouw (M4), het midden tussen de pols vouw en elleboog (M5), de ingang van de pronator teres (M6), de elleboog (M7), 4 cm boven de elleboog (M8), 8 cm boven de elleboog (M9), en de oksel (M10). Voor de nervus ulnaris, de 10 sites die de pols (U1), 4 cm proximaal van de pols (U2), het startpunt van de ulnaire slagader (U3), naast de spierbuik van de flexor carpi ulnaris (U4), de uitlaat van de kubusvormige tunnel (U5), in de kubusvormige tunnel (U6), de inlaat van de kubusvormige tunnel (U7), 4 cm proximaal van de inlaat van de kubusvormige tunnel (U8), 8 cm proximaal van de inlaat van de kubusvormige tunnel (U9), en de oksels (U10). Met uitzondering van de bovengenoemde locaties werden ook metingen verricht op alle andere uitbreidingslocaties. Csa uitbreiding werd verwezen naar de normatieve waarden in ons laboratorium (in de mediane zenuw, onderarm-elleboog segmenten waren ≤ 10 mm2, en elleboog-axilla segmenten waren ≤ 9 mm2; in de ulnaire zenuw, zowel onderarm en arm segmenten waren ≤ 6 mm2). Na de CSA-meting werd de zenuw opnieuw continu getraceerd en grondig geregistreerd. Vaak compressieve neuropathieën die leiden tot zenuwvergroting waren uitgesloten van de studie. Ultrasonografen werden blind gemaakt voor patiënteninformatie.

statistieken

de CSA ‘ s van MMN vertoonden een niet-normale verdeling. De Mann-Whitney U-test werd gebruikt om MMN en gezonde controles te vergelijken, en het verschil in maximale CSAs tussen segmenten met CB en die zonder CB. Maximale CSA werd gedefinieerd als de maximale CSA in het standaardsegment. Voor alle tests werd een tweezijdige P-waarde van <0,05 statistisch significant geacht.

resultaten

klinische kenmerken

8 mannen en 4 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 43,7 jaar (bereik 21-62, SD 13,2), 12 gezonde controlepersonen (gemiddelde leeftijd 43,6, bereik 28-57, SD 13,3, 8 mannen) werden in dit onderzoek opgenomen. De gemiddelde duur van de ziekte was 65.3 (24-108) maanden. De gemiddelde lengte was 168 (155-186) cm en het gemiddelde gewicht was 65,4 (56,5–88) kg. Alle patiënten waren behandelingsnaïef.

oppervlakte van de dwarsdoorsnede (Csa)

de CSA-waarden voor de mediane en ulnaire zenuwen in MMN en HC op de 10 plaatsen zijn weergegeven in Tabel 1 en in Figuur 1. De CSA-uitbreidingen waren multifocaal in vergelijking met gezonde controles. Bij mediane zenuwen werden hogere CSA-waarden voornamelijk verdeeld in het onderarmsegment en het bovenarmsegment. De onder-elleboog sites en bovenste-arm segment van ulnaire zenuwen toonde meer voor de hand liggende Csa uitbreiding. Interessant is dat gemeenschappelijke plaatsen van zenuwcompressie, zoals het carpaalkanaal en de cubitale tunnel geen prevalente CSA-toename bij MMN-patiënten aan het licht brachten in vergelijking met gezonde controles.

correlatie tussen maxCSA en de Medical Research Council Sum Score (MRC)

bij de 12 MMN-patiënten waren in totaal 23 mediane zenuwen en 23 ulnaire zenuwen opgenomen omdat één van de MMN-patiënten geamputeerd was voor werkletsel. De trend tussen de maximale zenuw CSA van een zenuw en de overeenkomstige spierkracht is verdeeld in de volgende twee typen (Figuur 2): (1) Csa verhoogd en MRC verlaagd. (2) CSA steeg en MRC vertoonde geen duidelijke verandering.

correlatie van CSA en CB

met motorische NCSs, 12 bepaalde CB en 12 waarschijnlijke CB gebieden werden gedetecteerd over standaard segmenten van mediane en ulnaire zenuwen. Met echografie studies, verhoogde CSA werd gedetecteerd op 36 plaatsen, het verwijderen van segmenten die gevoelig waren voor geperste. In de mediane zenuw was de mediaan (P25, P75) van de maximale CSA van een standaardsegment 10,3 (8-12) mm2 voor degenen zonder CB en 21,22 (8,5,38) mm2 voor degenen met CB (Z = 1,409, P = 0,159). In de nervus ulnaris was de mediaan (P25, P75) van de maximale CSA van een standaard zenuwsegment 7,7 (5.8,7) mm2 voor degenen zonder CB en 6,25 (5,8, 25) mm2 voor degenen met CB (Z = 0,744, P = 0,457).

er waren 9 standaardsegmenten met CB en verhoogde CSA (Figuur 3, Video 1), 15 segmenten met CB maar normale CSA (Figuur 4, Video 2), en 27 segmenten met verhoogde CSA maar geen CB (Figuur 5, Video 3). De inching techniek en het opeenvolgende scannen met ultrageluid werden uitgevoerd over vijf segmenten waarvan geleidingsblokken nauwelijks werden bevestigd door standaard segmenten detectie met een partieel geleidingsblok. Door het combineren van inching technieken en echografie, nog twee meer segmenten toonde CBs en verhoogde CSA op dezelfde plaatsen, en 3 segmenten toonde CBs maar normale CSA op dezelfde plaatsen.

discussie

Electrofysiologische studies weerspiegelen de fysiologische kenmerken van een zenuw, en echografie studies onthullen de morfologische kenmerken van een zenuw. MMN is een van de ideale modellen voor het onderzoeken van de correlatie tussen motorische CB en CSA, waarbij alleen de motorische zenuw betrokken is, en CB is het belangrijkste elektrofysiologische kenmerk. Hoewel eerdere studies een correlatie hebben gemeld tussen CB en CSA (5, 6, 9), werden beperkte plaatsen waargenomen zonder zenuw continue scanning onder echografie, en de laesies in MMN werden stochastisch gedistribueerd en niet altijd op vooraf bepaalde plaatsen.

in deze studie hebben we achtereenvolgens de hele zenuw gescand om de CSA op abnormale plaatsen vast te leggen. Bovendien werden CSA ‘ s gemeten op 10 vooraf bepaalde plaatsen. De inching techniek werd indien nodig uitgevoerd. Hoewel de duur van de ziekte in deze groep patiënten met MMN lang en gevarieerd was, wat de echografie en elektrofysiologische kenmerken kan hebben beïnvloed, vonden we nog steeds drie manieren van relaties tussen CSA en CB: CB met corresponderende zenuw Csa uitbreiding (Mode 1), CB zonder overeenkomstige zenuw Csa uitbreiding (Mode 2), en zenuw Csa uitbreiding zonder overeenkomstige CB (Mode 3). Bijgevolg is CB niet altijd gecorreleerd met verhoogde CSA.

het potentiële mechanisme van deze verschillende correlatiepatronen tussen CB en CSA is nog onduidelijk. Bovendien zijn de ware overeenkomstige pathologische manifestaties achter zenuwuitbreiding niet duidelijk aan het licht gekomen. Hypoechoic vergroting van de zenuw kan wijzen op actieve ontsteking en ui bollen, terwijl zenuw uitbreiding met extra hyperechogene fascicles/perifasciculair weefsel kan wijzen op axonale degeneratie (10). Dat wil zeggen, zowel axonale als myeline schede laesies kunnen leiden tot zenuw Csa uitbreiding (11). Met betrekking tot Mode 2 kan CB zonder overeenkomstige Csa-uitbreiding gemakkelijk worden begrepen. Op dit moment, MMN wordt beschouwd als een immunomediated motorische neuropathie, die gerelateerd is aan anti-GM1 antilichaam schade aan voltage-gated Na+-kanalen op de knoop van Ranvier (12, 13). Theoretisch, veroorzaken anti-GM1 antilichamen directe en complementafhankelijke schade aan axonen, die tot geleidingsblok leiden, terwijl er geen duidelijke myeline veranderingen kunnen zijn. Taylor et al. veronderstelde dat de antilichaamaanval gericht kon zijn op de componenten van paranodale myeline en vond dat MMN axonale pathologische verandering overheerste over myeline pathologie (14). Bovendien kunnen onze bevindingen met betrekking tot normale CSA en CB in MMN een gevolg zijn van het feit dat slechts enkele fascicles vergroot zijn, terwijl de hoofdzenuw Csa onaangetast blijft (15).

met betrekking tot Modus 1 (CB met verhoogde CSA) is een verhoogde CSA in MMN gemeld in magnetic resonance imaging (MRI) (16) en andere echografie (3) studies. Onze bevinding dat patiënten met MMN multifocale zenuw Csa vergroting en geleiding blok op dezelfde plaats langs de zenuw kan impliceren dat op de plaats van CB, waren er niet alleen beschadigde spanning-gated Na+-kanalen, maar ook een aantal laesies, zoals demyelinisatie, oedeem, en ui bolvorming (6, 17). Deze modus gaf aan dat CB kan worden veroorzaakt door verschillende mechanismen, en MMN kan een syndroom. Niet alle gevallen van MMN worden veroorzaakt door anti-GM1 IgM-antilichamen, en andere immunisatieprocessen kunnen ook betrokken zijn, resulterend in demyelinisatie/remyelinatie en axonale degeneratie/regeneratieprocessen.

het mechanisme voor Mode 3 moet verder worden onderzocht. Zenuwuitbreiding zonder CB in MMN, of zelfs ledematen zonder neurofysiologische disfunctie, werd ook gevonden in andere rapporten (6, 9, 18). We veronderstelden dat wanneer inflammatoire infiltraten, oedeem en kanaaldisfunctie optreden in de knooppunten van Ranvier in het vroege stadium, de depolarisatiedrempel van ionenkanalen binnen een normaal bereik zou kunnen blijven, zodat de disfunctie van de saltatorische stimulusoverdracht nog niet is bereikt en er geen CB kan worden gedetecteerd. Bij patiënten met MMN, als een verhoogde CSA wordt gedetecteerd zonder CB, zouden de morfologische veranderingen van de zenuw ook klinische betekenis moeten hebben. Het opeenvolgende aftasten langs de zenuw en metingen op een groter aantal plaatsen om morfologische veranderingen te ontdekken zouden diagnostische gevoeligheid voor MMN kunnen verhogen.

concluderend waren er drie patronen van correlaties tussen CB en CSA, en de elektrofysiologische en morfologische veranderingen waren niet altijd consistent in MMN. Echografie studies kunnen meer laesies langs de zenuw in MMN detecteren, zelfs zonder CB. De combinatie van motorische NCS en echografie studies kunnen meer informatie voor de klinische diagnose van MMN.

beperkingen

dit was een enkelvoudige parametervergelijking, transversaal onderzoek. De verschillende duur van de ziekte van patiënten met MMN in deze studie, naast hun variërende hoogten, gewichten, kan invloed hebben op zenuw CSA en zenuwgeleiding snelheid detectie. Daarnaast hebben we alleen waargenomen of motorische zenuw CB zich presenteerde en of er gerelateerde veranderingen waren in CSAs op een echografie; de potentiële mechanismen van de verschillende patronen van correlatie tussen CB en CSA vereisen verder onderzoek. Alleen zenuw CSA, de belangrijkste parameter, was opgenomen in deze studie, dus om nauwkeuriger onderzoek uit te voeren, meer index zoals echo intensiteit, moet worden betrokken bij.

Gegevensbeschikbaarheidsverklaring

alle gegevens die niet in het artikel zijn gepubliceerd, zijn beschikbaar en zullen op verzoek van een gekwalificeerde onderzoeker worden gedeeld.

Ethics Statement

de ethische commissie van Peking Union Medical College Hospital keurde ons studieprotocol goed, en alle patiënten ondertekenden een informed consent formulier in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

Auteursbijdragen

YL: elektrofysiologische en ultrasonografische studies, verwerving van gegevens, statistische analyse en handschrift. JN: elektrofysiologische en ultrasonografische studies en statistische analyse. LC: studie concept en ontwerp en manuscript editing. TL: verzameling van gegevens en bewerking van manuscripten. QD: elektrofysiologische en ultrasonografische studies. SW en YG: elektrofysiologische studies. ML: studie concept en ontwerp, data review, manuscript editing, en kritische revisie.

belangenverstrengeling

ML ontving steun van het speciale fonds Beijing Capital (Z171100001017220).

de overige auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.

Dankbetuigingen

wij zijn dankbaar voor de financiering van het Beijing Capital Special Fund (Z171100001017220).

aanvullend materiaal

het aanvullende materiaal voor dit artikel is online te vinden op: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.01055/full#supplementary-material

Video 1. Modus 1: Geleidingsblok en CSA vergroting op dezelfde locatie in MMN.

Video 2. Modus 2: Geleidingsblok en normale CSA op dezelfde plaats in MMN.

Video 3. Wijze 3: Csa uitbreiding zonder overeenkomstige geleidingsblok.

Afkortingen

MMN, multifocale motorische neuropathie; CB, motorische zenuwgeleidingsblok; CSA, dwarsdoorsnede gebied; NCS, motorische zenuwgeleidingsstudies.